生于佛罗伦萨的皮耶罗·迪·洛伦佐·德·梅第奇是豪华者洛伦佐·德·梅第奇和克拉丽丝·奥尔西尼的长子，也是教皇利奥十世的兄长。皮耶罗从小就被当做父亲的接班人、佛罗伦萨未来的统治者来培养，可软弱、傲慢、自由散漫的个性决定了他根本不适合这一角色。

皮耶罗开始执政的2年后，也就是1494年，法王查理八世率领着一支庞大的军队侵入意大利，目标直指那不勒斯的王位。法王的这次入侵由米兰的前摄政卢多维科·斯福尔扎充当向导，后者是为了赶走自己的侄子吉安·加莱亚佐·斯福尔扎，并谋求公爵之位。

在解决了米兰的事物后，查理的军队向着那不勒斯继续前进。他需要经过托斯卡纳，并且为了和米兰保持联络，还要驻军在此。皮耶罗试图保持中立，但被查理拒绝。皮耶罗试图抵抗，但当时的佛罗伦萨正处于萨佛纳罗拉的影响下，甚至连他的堂兄弟都投向了查理。