石鲜明智且有远见，深谙伦理刑法，年少时就被赐予大中大夫、关中侯的官职，后来担任南阳王的文学侍从、太子洗马以及尚书三公侍郎。他处理了三十多条重大案件，当时朝野上下，都公认他的判决公正合理。随后，他升任南阳王友、廷尉正、中书侍郎。正值朝廷内部自省之时，遇到杨驳叛乱，皇帝诏令石鲜前往乾殿，他在事件中表现出正直不阿的态度，确保诛杀叛乱者不滥杀无辜。之后，他被任命为大将军秦王的长史，因功勋卓著，被晋封为城阳乡侯，后又补任尚书吏部郎。因病辞去官职后，他又调任荥阳太守、御史中丞。国家安定后，他被任命为大中正侍中。他多次上表称病，最终出任大司农。赵王篡位后，他被贬为员外散骑常侍。三王起义后，晋惠帝复位，他再次被任命为廷尉卿，后又出任征虏将军、幽州刺史。因战事频繁，他转而重视文化教育，后城都王派遣荥阳太守和演接替他的职务，召他回京任河南尹。但他以疾病为由，请求暂时留在家乡。