1584年（万历十二年）初，石星由左佥都御史升为左副都御史，协理院事。八月，升为兵部左侍郎。

1587年（万历十五年）二月，因总督陵工的工部尚书杨兆病故，明神宗任命石星为工部尚书代理总督，全权负责定陵修建事宜，此间他针对黄河和京杭运河的治理问题都提出了切实可行的建议。

1588年（万历十六年）九月，石星以督建陵工有功，加太子少保。

1590年（万历十八年）三月， 石星改任户部尚书，当时国家经费开支很大，国库空虚，石星和其他大臣共提出14条改革措施。下达后，督抚等掌权者因减少了军费而怅然不乐，可是国家和百姓却受惠不少。

1591年（万历十九年）九月， 当边疆多事成为明王朝直接的威胁时，石星又由户部尚书改为兵部尚书，掌管兵部。

1592年（万历二十年）二月，哱拜之乱发生，石星挑选精兵良将奔赴宁夏前线，并日夜思虑破敌之策，终于于九月平定宁夏哱拜之乱。四月，日本关白（相当摄政王）丰臣秀吉派兵10万大举入侵朝鲜，登釜山，陷王京，占平壤，侵占了朝鲜八道中的七道。朝鲜向明朝紧急求援，明廷认为中朝乃唇齿关系，不能不救，石星也力主一战。于是，明廷以宋应昌为经略、李如松为东征提督，率南兵火速援朝。明军入朝后，在朝鲜军民的配合下，光复平壤，收复开城，日军节节败退，放弃王京，退守釜山。这时，浙人沈惟敬私向石星献封贡（封丰臣秀吉为日本王，向日本国纳贡）和议之策，石星也感到打下去国力难继，加之首辅赵志皋也竭力主和，于是石星动摇了主战的决心，转而倡导和议。而丰臣秀吉也有假意求和，诱明撤兵，以便为卷土重来的阴谋争取时间。这样，双方一拍即合。但由于明廷用人不当，使臣谎报交涉成果，蒙蔽欺骗朝廷，万历帝和石星等人还认为和议进展顺利。

1597年（万历二十五年）二月，丰臣秀吉发动了第二次侵朝战争，朝鲜使臣又来哭诉求援，封贡和议之策宣告失败。作为负责人的石星被革职。随后朝臣开始上疏弹劾石星，这时首辅赵志皋为了推卸责任，也把议和失败的责任一股脑儿推到石星身上，万历皇帝勃然大怒，立即下诏将石星下狱论死，妻孥发配广西。

1599年（万历二十七年）九月，石星病死在狱中。

治理河务

河务问题是一件关系到国计民生的大事，在石星作为工部尚书期间，黄河问题被提上日程，石星首先向明神宗上疏请求解决河务。随后，石星又支持由潘季驯作为河务总督，并提出了六条建议。对于治河的现状，石星认为治理黄河的当务之急是修复、加固河堤，充分认识河北省在治河工程中的重要地位。鉴于黄河湍急之处对河堤冲刷严重，石星主张用石堤以确保民生无虞，万无一失。针对治黄与保漕的矛盾之处，石星希望有司能够统筹安排，不能因为保漕而拖欠、克扣河工的工钱。在最后，石星肯定了潘季驯在治理淮、徐时所采用的“建堤束水，以水攻沙”的治理方案，并主张在河南继续推行，正是在石星的工部尚书任上，潘季驯有效地抑制了黄河的泛滥成灾，并深刻地影响着以后的治河方法。

京杭大运河是大明帝国的大动脉，通畅与否直接关系到大明帝国的南北沟通、物质运输、人员交流政治经济和谐等系列问题。运河长期的运营，却得不到及时的整治疏浚，已经开始阻碍政治、经济、文化的正常交流。在河道不畅、堤坝不修的情况下，石星于万历十七年七月上疏明神宗。主张从淮扬和山东两地综合治理双管齐下，并充分尊重潘季驯的治河策略。在明神宗和首辅申时行的支持下，运河工程按部就班的进行，并最终焕发生机，继续发挥大动脉的作用。

开源节流

从万历十八年三月到万历十九年八月的一年多时间里，石星居户部尚书，除早期大部分精力花在了修建定陵外，在主政期间一直着力推行充裕国库、维持国家正常运行的政策。万历十八年五月，石星就太仓银数奏报明神宗，鉴于国家用钱的地方多但国库空虚的财政现状，石星在明神宗的支持下着手节流的财政改革。针对边境地区军官贪渎、虚冒等问题提出了五条措施，又汇合重臣建议共十四条，并马上执行。这些意欲充实国库的措施主要是在九边督抚所率领的军队中推行，针对官员贪渎、吃空饷等问题提出的，政策实施以后军需有所削减，军队方面虽然不满，但国家和老百姓都受到了实惠。

这时明朝经历二百多年，初期确立的军屯和民屯制度，随着时间的流逝，逐渐走向破落。大量土地被豪强地主霸占，普通农民失去土地，处于流离失所的境地。伴随而来的是大量财富流入权贵手中，而太仓空虚。因此，在推行减省的同时，石星接受樊玉衡所疏的力在开源的屯政四议，旨在从豪富口中夺得一杯羹以安定即将饿死的平民百姓，进而达到农民缴税充实国库的目的。并于万历十九年三月上报明神宗请行。在着力解决屯田的同时，万历十九年四月，石星针对农户”乞行均丈之法“，这不是拾张居正新政的牙慧，而是在人亡政息之后针对财政问题觅求解决之道的再探索。

平定哱拜

万历二十年（1592年），宁夏哱拜兵变，于二月十八日杀死了巡抚党馨和河西副史石继芳，三遍震动。时任兵部尚书的石星上了《请掘河灌城疏》疏，提出了水淹宁夏城的策略。同时鉴于兵变的多发性，以及党馨事事加以裁抑所激发的矛盾，他在积极准备征战的同时，还希望能够通过招抚解决问题。虽然最终招抚没有成功，但水淹宁夏城的策略却取得成功，这加速了平定哱拜叛乱的速度。而哱拜叛乱的的平定，宣扬了明朝在西北边境的国威，沿边的蒙古各部摄于威势，相当长一个时期不敢轻易入塞骚扰。

安抚播州

明朝沿袭历朝少数民族地区统治制度，在西南地区设置土司（土官），授予当地民族首领以职位，实行间接统治。但是因为中央政府统治政策以及民族离心力等问题，土司经常发动武装叛乱，朝廷一般采取的对策是平定叛乱、改土归流。隆庆五年（1571年），杨应龙承袭播州宣慰使一职。万历十四年（1586年）又赐他都指挥使衔。杨应龙看到朝廷每到征讨必调拨土司兵马，而四川兵马又羸弱难担重任，因而骄横跋扈，甚至藐视朝廷法纪。万历二一年（1593年），杨应龙叛乱。兵部尚书石星鉴于哱拜刚刚平定，朝鲜战场激战正酣，播州事物不宜战争解决，支持合议，这为以后诉诸于武力解决赢得了时间。在解决播州问题时，当局必须把与播州毗邻的水西土司考虑战略全局中去，因此围绕着水西土司问题展开了系列争论。为了稳定水西土司不使其转入播州事件，不予以杨应龙声援，石星做了很多工作，在水西宣慰使安疆臣请求为父亲安国亨举行抚恤典礼时，写下手札出示给安疆臣，要他到杨应龙那里催促杨应龙到官府认罪，便可赦免杨应龙的罪行，安疆臣便带着手札前往播州招抚杨应龙。同时表态，属于水西土司的地盘会予以归还，以稳定水西土司。同时又令李化龙募兵以威慑。经过兵部恩威并施多方面的制衡调节，播州地区暂时得以平静，为明朝集中全力解决朝鲜问题赢得了时间。

出兵朝鲜

万历二十年（1592年）四月，日本入侵朝鲜。很短的时间内就攻陷王京，侵占朝鲜七道。朝鲜向明廷告急。当时，明政府对朝鲜局势持怀疑态度，石星在这个问题上也保持了审慎态度。不过在确认了丰臣秀吉入侵的真实性后，兵部除把事情报告给明神宗外，还加固了沿岸防备。

明代，在以中国为中心的朝贡体系中，朝鲜、琉球、越南与明政府保留了最紧密的宗藩关系。不管是基于宗主国的责任还是大国维护地域和平的长远考虑以及自身安全，明政府必须对日本这种无视中国为核心的朝贡体系下宗藩国利益的行为施以必要的惩罚。石星在判定了日本入侵朝鲜这一事实后，承诺平定哱拜叛乱后即救援朝鲜。但是在明政府中并不是所有的朝臣都能认识到这种必要性，针对出援仍有不少反对意见。但石星在面对各种非议时，仍然坚持救援。随着争论的广泛和深入，明朝官员对出援的必要性有了充分的认识。最终，明神宗做出东征御倭援朝、接纳朝鲜国王避难的决定。明朝军队正式出兵朝鲜，并最终取得了战争的胜利。

明文学家沈德符：石东泉，先朝直臣，为司徒时，正继宋庄敏之后，心计操守，不减前人，久任计曹，国计必裕，忽移之兵部。值关白事起，力任贡封，遂致偾辕。

清学者王鸿绪：星直节震天下，沉毅笃实，居官有重望，然本文士不长于兵，力主沈惟敬封贡议，竟以此败。

清启蒙思想家魏源：石星直节震明代，及任本兵，日本之役惟调停贿款。故知承平直谅之士。难尽责以临危应变之才也。

妻妾

原配郑氏，隆庆元年（1567年）正月，石星上疏论事，触怒隆庆帝被廷杖六十，郑氏误听石星被杖毙，撞柱而死。

继室魏氏，早卒。

继室高氏，魏氏去世后续娶。

石星前后共纳有李氏、袁氏、周氏、何氏四妾。

儿子

长子石茂仑。郑氏所生，成年后娶同乡太学生谷永治女为妻，以父亲功劳荫官身，任职后军都督府，于万历十九年左右去世。

次子石茂恩，高氏所生，万历十六年正月出生。因为父亲平哱拜的功劳荫锦衣卫世袭正千户，后又因为父亲调度有功，荫锦衣卫世袭指挥佥事。石星因为东封之事下诏狱后，年仅九岁的石茂恩也被发配到柳州烟瘴之地，后娶长垣人按察使郜永春女为妻。在天启年间获释后回到原籍，于天启七年左右去世，与父亲同葬在东明县城漆河岸边。

石星是王世贞所列续五子之一，写过不少诗歌和散文，但是流传下来的不多。诗9首收入穆光胤选辑的《明诗正声》中，撰写过《史记节略引》、《刻左氏引》等散文，收入在《四史鸿栽》中，著有《东泉集》。另有书法石刻存世。

《朝鲜王朝实录》

《明实录》

《明神宗显皇帝实录》

《明史》

《燃黎室记述》

《通文馆志》

《热河日记》

《硕斋稿》

《唐陵君遗事征》

《奇斋杂记》