四月十一日，信长写的《东国法度十五力条》与关东经略密函送至一益处。在信长给一益的密函中，要求他第一：以上野为中心，将附近的中小势力收编至“天下布武”的大旗下，经营稳固的织田家谱代领地，做为对东国大名和战的基地；第二：对当时合力进攻武田家的北条氏，尽可能通过外交上的努力，使之像德川氏一样从属于织田家；第三：密遣使者远赴奥羽，利用当地大名间复杂的关系，从中施以手腕，诱使他们从属于织田家。在信长给一益的招降名单上，赫然有着常陆国的佐竹家、下野国的宇都宫家、安房国的里见家、陆奥国的伊达家与芦名家等这些有力武门。在此我要说明一下，虽然北条家在天正八（1580）年八月的时候，四十三岁的氏政将家督之位让给了十九岁的嫡男氏直，但是，北条家的实际运作依然控制在氏政的手中。

一益此时已有五十八岁，以一近江铁炮众之姿登云而成为一国之主，欣喜感恩之心可想而知。但是，他也深深感到信长所给予的任务太过沉重，《信长公记》里称，他派使者大郎五郎送给信长的回信里，这样写道：“收到主公的委任状，余便远赴东国听候调动驱使。代替主公为朝庭在关东八州警戒经营，是主公对臣的信任，臣已有觉悟老死于东国矣。”读完信中的话，我们仿佛又看到了一个马革裹尸的马援。

五月，一益将居城移到了防御设施十分良好的厩桥城（今前桥市旧北曲轮町），立即着手对关东诸大名的调略。在泷川军本队厩桥入城时，民间的百姓举行了能乐盛会欢迎新主君泷川一益，这项盛会从此一直沿续到今天，发展成了关东著名的“前桥能乐”。上野国的地侍，如仓佐野、内藤、小幡、由良、安中、本部、长尾、高山、和田、深谷、成田、上田家等纷纷出仕泷川家，合称为“上野众”。

在外交战的同时，泷川一益亦呼应越中的佐佐成政军，开始对上杉氏进军的备战。由于战争的需要，泷川军大量的从当地的牧场购入军马，征调物资，在其中难免有强买贱买的军购现象，加之一益强行照搬织田领地的新税制，这些都为后世的儒家学者提供了垢病一益在关东横征暴虐的资料。在信浓国的山地中，不仅有饲养的战马，而且活跃着一些规模大小不一的野马群，泷川军征集战马的另一途径就是套抓野马。传说中，前田庆次就是在信浓国的山间降伏了神骏的黑马“松风”（ 隆庆一郎《一俺梦风流记》）。

泷川一益自天文年间起跟从信长征战时，或为前驱，或为后卫，未曾大败，人生顺调。但是，不幸却突然急袭而来，让当事人措手不及。

天正十（1582）年六月二日，明智光秀火烧本能寺，“第六天魔王”织田信长与侍童森兰丸自尽于红莲之中，嫡男信忠亦紧接着死于二条城的包围战。信长的死改变了日本的历史，中国地方的毛利家、四国的长宗我部家、越后的上杉家、关东的北条家因此获救，而信长所奉行的“霸者之道”则随着本能寺的火光西沉入海了。

六月九日，信长本能寺遇害的凶报由飞脚传至厩桥城，一益当场哭倒于地，双襟沾满泪水，咬牙切齿的誓言为主君报仇。而听到信长死讯后，上州诸将均向一益表明心机，不变忠诚报答泷川家的知遇。一益深为感动，当即释放了所有上野众的人质，接着，他迅速下达了全军总动员令，准备上洛复仇（《石川忠总文书》、《北条五代记》、《甫庵》等书都有此记载。）

一直密切关注着织田家动态的北条氏政当然也没有错过这个消息，一方面立即遣使送信安慰一益，让其不需要担心织田家在关东的利益；另一面，却紧急下令动员领内的军力。所以，在一益收到氏政的慰问信后没多久，甲贺忍者便把“北条势，上野出阵”的消息呈到了他的案上。

六月十三日，北条军势五万人由北条氏直任总大将，从小田原城浩浩荡荡的出发。而前敌总大将由钵形城主北条氏邦担任。六月十六日清晨，由谱代众与上野众组成的泷川军势一万八千人也自厩桥城出发，抵达了仓贺野表。而此时的北条军主力正经过熊谷，像山岚一般卷向战场而来。

六月十八日，泷川军至本庄原，总大将泷川一益在名为“本古坟”的土山上置本阵指挥全军，这座平安时期的古坟因此又被称为“军配山”。整个阵势以泷川太夫益氏队为头阵，而将战力相对较弱的上野众配置在了左右翼。

当日，为了抢占有利的战略要地，一益命令上野众在稍事休息后，立即对上野国与武藏国国境交接处的北条方家来众斋藤摄津守光透防守的金洼城发动全力进攻。

金洼城（现埼玉県児玉郡上里町金久保），位于乌川与神流川合流点的南面，城的东北还边有忍保川（旧河名，今已不存）流向东方。筑于忍保川河岸上的金洼城是座平城。传说最初是在平安朝末期的治承（1178～1181）年间，由武藏七党之中的“一之丹党”延请名筑城师加治家季所建的石头城，别名“太揶城”。南北朝时（1331～1366年），新田义贞补修，命家臣畑时能（畠山重忠的子孙）防守。室町中期的宽政（1460～1466）年间，成为了源平合战时的名将斋藤实盛子孙斋藤盛光（盛光此时是管领山内上杉家的家臣）的居城，后再传至斋藤定利手中时，又成为了北条家的家臣。最后传到定盛时，角色转变成了钵形城的支城。举出了这么多有名又古老的武将的名字，无非是想说明金洼城实在是历史久远了。

斋藤光透（定盛子）与一益早有旧仇，先前泷川一益入主上州，遣使招降定盛，被其以武家应当信守忠义的理由严词拒绝。由此看来，这个人还是个硬骨头的武者。被定盛激怒的一益，乃命泷川益氏队攻入其支城川井城（今群马县佐波郡玉村町川井），与防守川井城的斋藤石见守基盛（定盛的胞弟）交战，一日内便破城了。据说，第一个冲进川井城的武将便是前田庆次（隆庆一郎《一俺梦风流记》）。

在北条军方面看来，当然不能任由泷川军在自己的地盘上任意的行动。大将北条氏邦立即将手上可以动用的兵力，大约五千人全部投入了战场，一益相应的让泷川益氏队三千五百人前往阻击氏邦军，使其无法与定盛队合流。于是，上野众诸队对上斋藤光透守军、益氏队对上氏邦队，分成了两个战场在神流川桥（今多野郡新町）附近展开了激战。在正面的互攻战中，益氏是属于那种强捍作战类型的武将，他手下的士兵们也以勇猛为傲，所以氏邦军与其一交手就被冲得连连后退，大概半个时辰这样，北条军就全面溃败了，泷川军的阻击战也变成了追击战。虽然对不起在金洼城内死守的光透，但还是先逃命罢。抱着这种想法的氏邦在马回众的掩护下脱离了战场，一时之间余仪尽失，从一向重视仪态的氏邦来说，应该算是很大的败阵了吧。

益氏挥军追击了一阵，就转向了金洼城方面。没想到，益氏这个举动刺激了上野众，“会打胜仗的并非只有益氏你一个人啊”，他们似乎一下子都变成了豪勇之士，如蚁般付于城上，几乎是只要城上有箭石落下，就一定会击中爬城的士兵。无论斋藤军怎样的死守，还是很快就被上野军攻入了城内，光透与守军全员讨死，城头也被完全的烧毁，斋藤一族就此没落。神流川合战的第一日，是泷川方压倒性的胜利，北条军战死者包括斋藤一族在内大概有四百人左右。

十八日夜，北条氏直的大军终于赶到了神流川桥东侧不远的雉岗城，与败阵的氏邦军合流。援军抵达的事实给败军注入了新的战意，氏邦也向氏直提出了由自己指挥第二日的战事，一雪前耻，这种武人常有的报复心理为氏直理解，同意了他的提案。以现代的观点看来，氏直倒是个体贴下属的高层主管呢。而就在这天夜里，一益从甲贺忍者口中得知了北条军的动态。

十九日清晨，一益在出阵前鼓舞全军，原话译做现代的语言大意是：“今天和我们交战的又是北条氏邦那个懦夫，敌人虽然比我们多一些，但是懦夫率领的军队也是懦夫。昨天我们可以击败他们，今天也一定可以打败他们”。这个时候，再说诸如其实我军也很疲劳、敌人是我们三倍这样的话就显得多余了。

接着，北条、泷川两军再度于神流川南岸附近（今上里村古战场）展开激战。这一阶段，北条军投入战阵的大概是两万五千人，包括了首日败阵的氏邦队，大将还是氏邦。一时间，两军弹丸交换、人马相揉，相持不下。氏邦见久战不下，下命部队故作败姿，向后撤退。一益见状急命各队乘势追击，然而，正是这个命令导致了泷川军的失败。北条氏邦看到泷川军放开稳攻阵形而采用追击阵势，立即将另外三万人的预备队投入战场，猛攻泷川军两翼的上野众，顿时将突前的上野众打得战意尽丧，开始四处逃散起来。失去了侧翼护卫的泷川本队不仅要反击转身杀回的氏邦军，还得抵抗两翼的北条军，没过多久就完全崩坏了，陷入包围的泷川军半个时辰内出现了两千人的死者（《豆相记》）。

根据日本漫画家原哲夫所描绘的，败逃中的泷川军也并非没有殿军的勇者，前田庆次就是这样一个乱来的人，独自骑着“松风”，凭手中的皆朱枪斩杀了二十几个敌兵，逼退了北条氏的追兵。但这毕竟只是漫画家为了表现前田庆次“倾奇”这一独特个性，大胆创作出来的而已。事实上，从后来的史书记载与私家语录来看，都没有此战中庆次活跃的事迹。反而是一益的侄儿泷川仪太夫益重，做为先阵武将英勇的作战而留有记录。或许因为同是一益侄儿的关系，益重的武勋在漫画中被换到了庆次的身上，益重样泉下有知，说不定会从坟墓里爬出来，高声叫道：“这根本就不公平”吧。

泷川一益在家臣的护卫下逃到松井田，在箕轮城（一说厩桥城）摆下了诀别的宴席，席间一益与上州诸将恳谈，同意他们向北条家投降。宴后，又请僧侣超渡战死的泷川军亡魂。

二十一日，一益经过锥水峠，抵达小诸城。因为原甲州大名河尻秀隆为土豪一揆所杀，甲州国内乱成了一团，所以一益只能求助于芦田信蕃，渡河后借道木曾口奔回本领长岛城。

神流川合战以北条方先负后胜而告终。北条氏直在检视了首级后，将它们聚于一处葬在冈之乡，后世人称其为“胴冢”（《豆相记》）。一益刚退出上野，上野众便纷纷打开了城门投降北条家。泷川家的势力在短时间的进入关东后，北条家的“三之鳞”军旗便以织田信长的死为契机，再次席卷了关东。