程先贞早年从祖受业，深受其祖父程绍的器重，为程氏最得意的裔生。年轻时无书不读，尤专注于史学。辞官归隐后，与清初著名思想家顾炎武以及同邑人李浃、李源、李涛亲密无间，结成挚交。他通过对理气的解释来表达宇宙观；坚信神随形乐，反对“投胎托生”之说；主张并履行“躬行实践，经世致用”的原则，反对脱离实际的学风，谈说往史的同时，便把全部精力用于史学研究上，对“明十三朝之实录，几能成诵”，“邸报、野史、家乘，无不遍览熟悉”。这就为其从事《州乘》研究打下了坚实基础。

康熙十三年（1673），应德州知州金祖彭之请，才以布衣与州同唐永先、州判滕元鹤等10人参修《德州志》，不署衙，不受俸。参修者对程先贞非常倚重，“诸纂修以稿至，主者皆送先生（程先贞）复审”。在纂修《德州志》过程中，程先贞主张以明朝嘉靖七年（1528）、万历二年（1574）《德州志》和天启五年（1625）《德州续志》初录作为主要史料，“盖其录者，直载其事与言，而无可增饰者也。”然而，“实录”也未可尽信。因此，他又主张凡实录难以详尽的，应以他书证之，他书之诬且滥者，应以所得实录载之。他在审阅史稿时，认真负责，一丝不苟。常对侍者说：“取某书、某卷，有某事当补入、当参校。”甚至到某页，几无差误。