刘岱听从其计。于是范方领其兵归去，兵尚未至而公孙瓒已大为袁绍所破。刘岱表奏程昱为骑都尉，程昱却以身疾请辞。

后来刘岱为黄巾所杀。曹操兵临兖州（治昌邑，今菏泽巨野县东南），辟召程昱，程昱一口答应。程昱将行之时，他的乡人十分疑惑，说他：“怎么你前后的行为如此相背？！”程昱却只笑而不应。

程昱初至之时，曹操便跟他谈论大事，十分高兴，以程昱为寿张令。曹操征徐州时，令程昱与荀彧留守鄄城。那时张邈等军作叛，迎吕布入兖，四周郡县响应，唯有鄄城、范县、东阿不动。有吕布军的降兵，说陈宫欲带兵取东阿，又使氾嶷取范县，吏民皆十分恐惧。荀彧对程昱说：“如今兖州作反，唯有此三城得以保全。陈宫等以重兵临城，如果不能同心结力，三城必震动。而您是吏民之望，如今回去向他们游说，一定可以成功！”

程昱于是返回东阿，经过范县时游说靳允：“听说吕布执君母弟妻子，孝子诚不可为心！现在天下大乱，群雄并起，必有命世，有能力平息天下之乱的人出现，这就需要智者审慎地加以抉择，得主者昌，失主者亡。陈宫背叛曹公，迎接吕布进城，四周郡县皆响应，似乎有作为，然君观之，吕布何如人！吕布粗暴少亲信，刚直而又无礼，只不过是匹夫之勇罢了，陈宫等人以势利大小进行合作，不能扶助君。吕布兵虽然众多，但必将失败，曹使君智略不世出，乃上天所授！你定要固守范县，我则守东阿，则田单之功可以建立，这与违忠从恶而母子俱死比起来如何呢？希望您好好考虑。”靳允哭着说道：“我不敢怀有二心。”当时氾嶷已在范县，范县县令靳允经程昱鼓励，伏兵刺杀氾嶷。

程昱又遣别骑占住仓亭津，陈宫军不能得渡。程昱至东阿时，东阿令枣祗已经率吏民拒城坚守。又有兖州从事薛悌与程昱协谋，终于守住三城，以待曹操。曹操归还，执程昱之手道：“微子之力，吾无所归矣。”于是表程昱为东平相，屯于范县。

兴平元年（194年），曹操与吕布在濮阳交战，数度失利。又有蝗虫灾害，于是双方引兵暂去。袁绍于是使人游说曹操连和，希望曹操能迁居于邺城。当时曹操眼见兖州新失，军粮又将尽，计议之下正想答应袁绍要求。此时程昱出使正好回来，向曹操言道：“私下听说将军打算将家属迁居，与袁绍连和，有这样的事吗？”曹操说：“是的。”程昱劝谏：“过去田横是齐之世族，兄弟三人，轮流称王，跨地千里，拥百万之众，与诸侯一同南面称孤。继而高祖得天下，而田横顾为降虏，当此之时，田横心甘情愿吗？”曹操说：“说得对，这实在是大丈夫至屈至辱！”程昱说：“程昱愚笨，不识大体，认为将军之志不如田横。田横，不过齐国一壮士，尚且耻为高祖之臣。如今将军想遣家人前往邺城，即将北面而事袁绍。以将军之聪明神武，反而不羞于屈居袁绍之下，我为将军感到耻辱！”程昱又说：“我认为将军您只是一时临事而惧，否则又怎会如此不深思熟虑？袁绍据有燕、赵之地，怀并吞天下之心，可是其智不能济其事。将军自以为能在他底下做事吗？将军您有龙虎之威，可以做韩（信）、彭（越）他们这样臣服于他人的事吗？如今兖州虽残，尚有三城可守。能战之士，不下万人。以将军的神武，加上我和文若（荀彧字）等人的协助，并收城池士兵而加以运用，那么霸王之业可以成就了。希望将军能慎重考虑一下！”曹操才放弃连和袁绍的想法。

建安元年（196年）正月，程昱与荀彧力劝曹操迎接天子，曹操于是遣曹洪率兵西迎，但被卫将军董承与袁术手下苌奴拒险阻挡。

汉献帝定都许县后，以程昱为尚书。其时兖州尚未绥抚停当，于是又以程昱为东中郎将，领济阴太守，都督兖州事。刘备失去徐州后，前来归附曹操。程昱对曹操说：“我观刘备有雄才又非常得人心，终究不会居于人下，不如乘早把他除掉。”曹操说：“如今正是收揽天下英雄之时，杀一人而失天下之心，不可。”于是不从。

建安四年（199年），曹操派遣刘备至徐州截击袁术，程昱与郭嘉一同赶去劝谏：“放了刘备，变乱要发生了。”程昱、郭嘉对曹操说：“明公之前不除掉刘备，程昱等人确实没有您想得对。但如今借给他士兵，他必定会有异心的。”曹操后悔，但已追之不及。果然，袁术病死后，刘备去到徐州，杀车胄，举兵背反曹操。

建安五年（200年），程昱迁为振威将军。当时袁绍在黎阳将移兵南渡，而程昱却只有七百兵守着鄄城，曹操知道危急，命人告诉程昱，欲加二千兵前往鄄城助守。程昱不肯接受，说道：“袁绍拥兵十万之众，自以为所向无前。他若见我领兵少，必不敢轻易来攻。但如果增加了我的士兵，过多则不可不攻，要攻之必克，只会两损其势。愿公不要怀疑！”曹操从之。袁绍闻程昱兵少，果然不敢进兵。曹操闻其事，向贾诩道：“程昱的勇胆，超过了贲育（孟贲、夏育的合称）啊。”

建安七年（202年），程昱纠合一伙山间民众及亡命之徒，得精兵数千人，于是引军与曹操会师黎阳，讨伐袁谭、袁尚。曹操使李典与程昱等以船运军粮。当时袁尚令魏郡太守高蕃将兵屯河上，断绝水道，曹操对李典、程昱说：“若船不得过，下从陆道。”李典与诸将商议：“高蕃军缺少战甲而依赖水势，有懈怠之心，攻打他们必定能取胜。”程昱也认为李典说得对。于是北渡河击破高蕃，水道得通。二袁破走后，程昱拜为奋武将军，封安国亭侯。

建安十三年（208年），曹操南征荆州，刘琮投降，刘备奔吴求助。有人认为孙权必杀刘备，程昱却料道：“孙权新任在位，尚未为海内所忌惮。而曹公无敌于天下，初举荆州，威震江表，孙权虽然有谋，亦不能独自抵挡。刘备则向有英名，关羽、张飞皆是万人之敌，孙权必定援助他们以防御我军。之后分道扬镳，刘备已得到实际资助，那孙权又不能得之而杀了。”孙权果然补给军兵与刘备，以抵御曹操。

之后中原之地大致平定，曹军势力逐渐扩充。一次，曹操抚着程昱之背说道：“当初兖州之败，若非听从你的计谋，我何以至此？”程昱的宗人奉上牛酒大会，程昱说：“所谓‘知足不辱’（出自《道德经》第四十四章，指一个人只要懂得知足，就不会因为过份的贪婪而得到屈辱的收场），如今是我急流涌退的时候了。”于是正式表示从此缴还兵权，阖门不出。

建安十六年（211年），曹操征讨韩遂、马超时，曹丕留守，又使程昱参知军事。等时田银、苏伯等于河间作反，曹丕遣将军贾信征讨。叛军中有千余人请降，朝中大臣皆认为应按照旧法，尽诛降军，程昱却说：“以前之所以要诛杀投降者，是因为当时局势动荡，天下大乱，攻打贼人时采取‘围而后降者不赦’的方针，目的在于向其它乱党显示不尽早投降的后果，让所有敌人都感到惧怕，未围先降，那以后用兵便不需要动辄围城。如今天下形势大致已经安定，而且今次的战事是发生在领土之内，这些都是不成气候的贼众，杀了他们也没有可以示威示惧的地方，失去了以往诛降的策略意义。因此我认为这些降兵不可诛杀；即使要诛杀他们，也要先询问曹公的意见。”可是当时的大臣都说：“军事方面我们可以自行下决定，毋须事事向曹公启奏啊！”程昱闻言后，不再作出回应。

直至朝议完结后，曹丕离开议堂，特地引见程昱，向其询问：“您似乎言犹未尽？”程昱方才表示：“所谓‘可以自行下决定’的制度，是指面对临时之急，需要尽速立定决策的时候，才可以实行的。如今反贼已经被贾信制服，此事不会突发太过急剧的异变。因此老臣才不希望将军急于自作主张，做出专制的事情。”曹丕这才明白程昱的苦心，叹道：“程君真是考虑得十分周到啊！”他即时将河间叛变一事向曹操交代，曹操经居府长史国渊的进劝，果然下令不诛降者。曹操还都知道来龙去脉后，十分喜悦，向程昱说：“程卿不单止明于军事计略，亦善于处理别人父子之间的事情。”

程昱生性刚戾，与人多有不和。有人诬告程昱谋反，而曹操却对其赐待益厚。

建安十八年（213年），程昱与荀攸等人共劝曹操进位魏公，同年，魏国建立。

建安二十二年（217年）六月，魏国开始设置卫尉官，之后程昱担任卫尉。后来，程昱因与中尉邢贞争威仪，遭到罢免。

延康元年（220年），程昱与魏国公卿共劝魏王曹丕即帝位。（即《魏公卿上尊号奏》中的“卫尉安国亭侯臣昱”）注：《三国志》称程昱复任卫尉在曹丕称帝后，与此不同。

黄初元年（220年），曹丕代汉称帝，程昱复为卫尉，进封安乡侯，增邑三百户，并前共有八百户。分封少子程延及孙程晓为列侯。后来，朝廷欲以程昱为三公，程昱却在此时去世，曹丕亦为之流涕，追赠车骑将军，谥曰肃，寿八十。其子程武嗣任。程武死后，其子程克嗣任。程克死后，其子程良嗣任。

青龙元年五月壬申日（233年6月7日），车骑将军程昱从祀魏太祖曹操庙庭。

《魏书》记载：程昱少年时候，经常梦见自己登上泰山以两手捧日。程昱自觉奇异，曾向荀彧说出这事。在兖州动乱之时，全赖程昱奔走筹谋，鄄城等三个县城才得以保全。这时候荀彧把程昱之梦告诉曹操。曹操听后，便向程昱说：“卿当终为吾腹心。”当时程昱仍是叫作“程立”，曹操顺应梦兆，于其“立”字上加一个“日”字，“程立”于是正式改名为“程昱”。

郭颁《魏晋世语》中有一段：“初，曹操乏食，昱略其本县，供三日粮，颇杂以人脯，由是失朝望，故位不至公。”文中指，早期曹操军队曾经严重缺粮，程昱于是在自己的县城里（东阿县）强夺粮食，为曹军供应三日的粮食，这些粮食当中更有不少人肉。从此程昱失去在朝廷的威望，所以不能位列三公。

王彧：程昱有谋，能断大事。

曹操：程昱之胆，过于贲育。

陈寿：①昱性刚戾，与人多迕。②程昱、郭嘉、董昭、刘晔、蒋济才策谋略，世之奇士，虽清治德业，殊於荀攸，而筹画所料，是其伦也。

朱敬则：神人无功，达人无迹。张子房元机孤映，清识独流。践若发机，应同急箭；优游澹泊，神交太虚，非诸人所及也。至若陈平、荀彧、贾诩、荀攸、程昱、郭嘉、田丰、沮授、崔浩、张宾等，可谓天下之菁英。帷幄之至妙，中权合变，因败为功，爰自秦汉，讫於周隋。

王溥：魏晋以贾诩之筹策、贾逵之忠壮、张既之政能、程昱之智勇、顾雍之密重、王浑之器量、刘惔之鉴裁、庾翼之志略，彼八君子者。

洪迈：曹操牧兖州，州叛迎吕布，郡县八十城皆应之，唯鄄城、范、东阿不动，赖荀彧、程昱之力，卒全三城以待操，州境复安。古之人拔亡为存，转祸为福，如此多矣。

陈亮：以成魏之霸业者，昱、嘉之谋为多，而曹公尤痛惜嘉之死也。

刘祁：已而诸豪割据，士大夫各欲择主立功名，如荀攸、贾诩、程昱、郭嘉、诸葛亮、庞统、鲁肃、周瑜之徒，争以智能自效。

郝经：危哉！昭烈防不出数子之彀，操之遣拒袁术也，昱嘉昭皆以为不可遣，毒手莫施幸而飏去，料敌制胜卒使昭烈不得中原尺土。呜呼！数子何雠汉之深也。当是之时，魏有荀彧、荀攸、贾诩、程昱、郭嘉、董昭、刘晔、蒋济、司马懿为之谋，吴有张昭、周瑜、鲁肃、吕蒙、陆逊运其筹。

程伯符

程伯休父

程武，承袭程昱爵位

程延，封列侯

程克，承袭程武爵位

程晓，魏黄门侍郎，后迁汝南太守

程良

程咬金，唐朝开国名将

程伯献，程咬金之孙

《三国志·魏书·程郭董刘蒋刘传第十四》

在《三国演义》中，程昱登场于第十回〈勤王室马腾举义　报父仇曹操兴师〉。当时荀彧初投曹操，向曹操荐贤，他评价程昱为“兖州贤士”，曹操于是礼聘当时在山中读书的程昱出仕。程昱面见曹操时，又向曹操推荐郭嘉。

小说中，程昱是曹操手下其中一名重要的谋臣。如正史一般，程昱跟从曹操以来，参与了攻打吕布、袁绍、刘备、孙权的大部分战事，一直出谋献策，表现出众。在第二十三回中，曹操接见名士祢衡，向其炫耀手下文臣武将时，曾说“荀彧、荀攸、郭嘉、程昱，机深智远，虽萧何、陈平不及也”，可是祢衡却评价程昱“可使关门闭户”而已。

刘备投靠曹操时，程昱曾劝曹操杀掉刘备，但曹操在听过郭嘉的意见后，决定放过刘备，其后更借给军马，遣刘备追击袁术，让刘备有机会重新独立。

第二十回中，程昱劝曹操乘着挟帝的威势行“王霸之事”；但于第二十四回却谏曹操勿行废立之事，避免失众望而启兵端。

曹操在徐州击溃了刘备军后，想招降独守孤城的关羽，张辽自荐为使。程昱设计利用徐州降兵引关羽出城，再围其于土山上，使其进退两难，其后张辽果然成功说服关羽暂投曹营。后来曹操与袁绍战于白马，绍将颜良极其勇猛，程昱建议召关羽出战，行一石二鸟之计，结果既击败了颜良，又令投靠了袁绍的刘备几乎因袁绍疑心而被杀。

仓亭之战中，程昱向曹操献“十面埋伏”之计，令袁绍军队一败涂地，元气大伤。

关羽千里走单骑时，程昱建议曹操杀掉关羽，勿纵虎为患，曹操不听，放走关羽；到了曹军兵败赤壁，曹操部领残军逃亡时，遇到伏兵于华容道的关羽，程昱分析关羽性格后，认为关羽为人有恩必报，于是建议曹操亲自向关羽攀谈，以求免难，结果成功动摇关羽的决心，曹操终于逃过厄运。

徐庶托名“单福”辅助刘备时，程昱识穿其真正身份，并使计把徐庶引到曹营。

赤壁之战中，程昱一直劝曹操留意“连环锁船”、“东南风起”等事，防范吴军阴谋，可是曹操却认为毋须忧虑，不加提防；后来吴将黄盖诈降，讹称要亲驶粮船归顺时，亦是程昱最早悉破其船并非粮船，必然有诈。

赤壁之战后，程昱在曹操危机时，在华容道中告诉曹操，让曹操用张辽和以前的事来感动关羽。曹操得知刘备占有荆州，心甚疑惧，程昱于是献策表奏周瑜、程普遥领荆州之郡，挑拨孙、刘二家互起争端，间接造成诸葛亮气死周瑜的局面。

诸葛亮首次伐魏时，以名将赵云为先锋，其势锐不可挡，令魏军大都督夏侯楙节节败退。当时程昱之子程武是魏军参军，他定下策略进行反击，令赵云一度身陷险境，几乎丧命。