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少年时进入开封太学读书，考试为第一名，在校内小有名气。后参加进士考试，金榜题名。历官校书郎、兵部员外郎。金兵南下，宋朝廷物色使者人选，程瑀毛遂自荐，请求当此重任。尚未成行，钦宗赵桓即位。朝廷议论割让北方三镇给金国，派遣程瑀前往河东，秦桧前往河中，进行交割。程瑀上奏说：“臣愿奉命作为使者交涉，不愿前往割地。”朝廷不允许，程瑀迫不得已，去到中山（治今河北定州），诸将守城抗金，不言割地事。回朝，除左正言。指斥当时政治的最大弊病，就是苟且之习和结党营私之风，主张任用主战的李纲。因论蔡京罪咎，被贬官，监漳州（治今福建漳州市）盐税。
靖康二年（公元1127年），南宋高宗赵构即位，召为司封员外郎，迁光禄少卿、国子司业。累官给事中兼侍讲，屡次上书言事。后任兵部侍郎兼侍读，又出京为地方官，升迁兵部尚书。秦桧力主和金人议和，程瑀认为不能一味讲和，要坚持斗争，为秦桧所不容，出知信州（治今江西上饶市西北），子孙也遭受禁锢。后来程瑀因和李光通书事，被牵连，降为朝义大夫。1152年病故，享年66岁。留有奏议6卷。
程瑀，字伯寓，饶州浮梁人。其姑臧氏妇，养瑀为子，姑没，始复本姓。少有声太学，试为第一，累官至校书郎。为臧氏父母服，服阕，除兵部员外郎。适高丽使回，充送伴使。先是，使者往返江、浙间，调挽舟夫甚扰，有诏禁止。提举人舡王珣画别敕，遇风逆水涩许调夫。瑀渡淮，见民丁挽舟如故，遂劾珣，珣反奏瑀违御笔。诏命淮南提举潘良贵核实，良贵奏珣言非是。
金人入侵，求可使者，瑀请往。未行，会钦宗即位，议割三镇，命瑀往河东，秦桧往河中。瑀奏：“臣愿奉使，不愿割地。”不报。至中山，诸将已得密谕，城守不下。瑀与金使王汭俱至燕山。还，除左正言，即言股肱大臣莫肯以身任天下事，且论：“欲慕祖宗而遹追无术，欲斥奄宦而宠任益坚，欲锄奸恶而薄示典刑，欲汰滥缪而苟容侥幸，兼听而不能行其言，委任而不能责其效，苟且之习复成，党与之私浸广，最时病之大者。”帝曰：“朕非不知此，虑有未尽，决意行之有失耳。”瑀曰：“事固当熟虑，然优柔不断，实隳事功。”帝问：“李纲宣抚两路，外议谓何？”瑀曰：“佥论固以为宜。然纲前与大臣议论不合，须赖圣明照察其心，任之无疑可也。”
金酋斡离不、粘罕争功，故斡离不欲和，粘罕欲战，朝廷遣人赍蜡书约余睹，皆为粘罕所得。瑀因言：“金兵围我重镇，数月不能解，岂能出塞共谋人之国。莫若遣使议和，然谨饬边备，徐观其变。”使未行。瑀复言：“徐处仁庸俗，吴敏昏懦，唐恪倾险，政事所以不振。请尽黜免，别选英贤，共图大计。”帝嘉纳之。
时御史李光言星变，帝疑以问瑀，对言：“陛下毋问有无，第正事修德，则变异可消。”瑀尝论蔡京罪，帝因言吴敏庇京，又疑光党京，谓瑀曰：“须卿作文字来。”瑀辞。改屯田郎官，谪添监漳州监税。
高宗即位，召为司封员外郎，迁光禄少卿、国子司业。请祠，主管亳州明道宫。寻召赴行在，疏十事以献。除直秘阁、提点江东刑狱，召为太常少卿，迁给事中兼侍讲。
建修政局，其目曰省费裕国、强兵息民。瑀条上十四事，皆切时务。时三衙单弱，五军多出于盗，瑀言：“李捧、崔增辈各将其徒，张俊、王燮本无兵机，今吕颐浩出征，即捧、增辈便可使隶戎行。”帝因言：“颐浩熟于军事，在外总诸将，桧在朝廷，庶几内外相应，然桧诚实，但太执耳。”瑀曰：“如求机警能顺旨者，极不难得，但不诚实，则终不可倚。”帝然之。
权邦彦除签书枢密院，瑀言邦彦五罪，疏三上，不报。求罢，除兵部侍郎，不拜，以敷文阁待制知信州。待御史江公跻、左司谏方公孟卿言瑀不可去，复以为给事中。久之，复命知信州。胡安国、刘一止言：“瑀忠信可以备献纳，正直可以司风宪，不宜去。”遂复留。颐浩荐席益，既得旨，以御批示后省官。瑀曰：“益为人公岂不知，何必用？”颐浩曰：“给事不见御批耶？”瑀曰：“已见矣。公不能执奏，乃先示瑀辈，欲使不敢论驳耶？然益之来，非公福也。”颐浩赧然，即劾益。未几，以言者罢，提举亳州明道宫，寻复徽猷阁待制、知抚州，无何，提举江州太平兴国宫。
居父母丧，服除，知严州，徙宣州，复奉祠。俄召赴行在，除兵部侍郎兼侍读。因论：“邓禹尝言‘兴衰在德厚薄，初不论大小’。光武不数年定大业，禹言如合符契。今英俊满朝，岂无为陛下画至计者，愿厉志而已。”寻迁翊善。论：“金人入侵，未尝一大衄，有轻我心，岂可保其不背盟。宜省费抑末，常赋外一毫不取于民，民日益厚，兵日益强，使金人不敢窥为长计。”帝曰：“且作十年。”瑀再拜曰：“十年之说，愿陛下早夜毋忘。”除兵部尚书。
秦桧既主和，瑀议论不专以和为是，桧忌之，改龙图阁学士、知信州。会大水，桧见瑀奏牍，谓同列曰：“尧之洪水，不至如是。”瑀遂称疾，提举江州太平兴国宫。坐通书李光，降朝议大夫，卒，年六十六。
瑀在朝无诡随，尝为《论语说》，至“弋不射宿”，言孔子不欲阴中人。至“周公谓鲁公”，则曰可为流涕。洪兴祖序述其意，桧以为讥己，逐兴祖。魏安行锓版京西漕司，亦夺安行官，籍其家，毁版。桧死，瑀子孙乃免锢云。有奏议六卷。（节选自《宋史·列传·卷一百四十》）
程瑀有《饱山集》六十卷，已佚。另有《论语讲解》，绍兴年间被禁毁.