2017年6月21日，时任王储纳伊夫被废黜，穆罕默德被任命为新的沙特王储，同时兼任副首相、国防大臣。当日晚，沙特王室在圣城麦加萨法宫举行了效忠仪式。穆罕默德亲吻堂兄、前王储纳伊夫的手说：“我将永远需要您的指导和建议。”纳伊夫则拍了拍堂弟的肩膀，以表“忠心”。同年11月，沙特最高反腐委员会成立，由穆罕默德担任主席。

2022年9月27日，萨勒曼国王下令改组内阁，穆罕默德被任命为首相，不再兼任国防大臣。按照传统，沙特首相由国王兼任，此番改组为穆罕默德王储继任王位铺平了道路。

2017年11月4日，在穆罕默德的主导下，沙特阿拉伯成立最高反腐委员会，严厉打击侵占国家利益的各种腐败行为和包括王室成员、政府高官在内的所有腐败人员。当晚，有11名王子、38名现任和前任大臣因涉贪被捕。因涉贪被捕的11名王子中，包括沙特已故国王阿卜杜拉的儿子、前国民卫队司令米特阿卜和有“中东首富”之称的阿勒瓦利德等重量级王子。被捕王子中还有阿卜杜拉国王的另一个儿子、前利雅得省省长图尔基。此外，被捕的政府高官和商人包括：现任经济和计划大臣、前财政大臣、前皇家典礼局局长、前沙特航空公司总裁、前沙特电信公司总裁、前投资总署署长、中东地区最大媒体集团MBC董事长等。被抓捕的政府高官和商人被关押在利雅得的丽思卡尔顿酒店内。该酒店的对外联系电话已被切断。

石油工业是沙特阿拉伯经济的主要支柱。但由于近年来国际油价低迷，沙特阿拉伯经济下行压力增大。穆罕默德认为应推动沙特经济转型，以尽早摆脱对石油产业的高度依赖，推进多元化发展战略。

穆罕默德提倡男女平等。2018年6月，在穆罕默德的主导下，沙特阿拉伯解除女性驾车禁令，允许女性开车上路。穆罕默德的举措也为沙特女性带来了更多工作机会。例如，沙特内政部公开招聘女警察；交通部门招聘交通事故女现场定责员；沙特本土网约车公司招聘10万名女司机；各汽车销售公司招聘女销售员等。此外，穆罕默德还主张允许女性进入运动场参加体育活动、限制神职人员权力、取消商业戏院禁令、开放外来旅客入境观光、广邀流行歌手赴沙特开演唱会并举办重量级拳击赛等。

穆罕默德曾提出要在沙特阿拉伯新建多座科技新城，其中包括一座能够连接亚洲、非洲、欧洲的超级城市，预计耗资5000亿美元（约合3.3万亿元人民币）。在穆罕默德的设想下，这座城市的食物种植在漂浮于空中的水培墙上，世界上最大的绿色氢电厂将为此提供动力。人工智能技术将会实现人与城市的交互，无人驾驶汽车和无人机将开启全自动服务模式。这座城市预计于2030年建成。

2019年2月21日，时任沙特王储兼副首相、国防大臣的穆罕默德·本·萨勒曼访华，游览了八达岭长城，驻足观看毛泽东题词“不到长城非好汉”的石碑，并合影留念。

2021年12月8日，时任沙特王储兼副首相、国防大臣的穆罕默德访问卡塔尔，在埃米尔宫与卡塔尔埃米尔塔米姆·本·哈马德·阿勒萨尼主持两国协调委员会会议，双方重点讨论了地区安全形势。

2022年3月16日，时任沙特王储兼副首相、国防大臣的穆罕默德在沙特首都利雅得与到访的英国首相鲍里斯·约翰逊举行会谈，双方签署一份关于成立政府间战略伙伴关系委员会的谅解备忘录。

2022年6月22日，时任沙特王储兼副首相、国防大臣的穆罕默德·本·萨勒曼抵达土耳其首都安卡拉，与土耳其总统埃尔多安举行了会晤。

2022年12月8日，沙特王储兼首相穆罕默德代表国王萨勒曼为正在沙特进行国事访问的中国国家主席习近平在利雅得王宫举行欢迎仪式，并与习近平主席举行会谈。双方同意，将中沙高级别联合委员会牵头人级别提升至总理级。两国领导人共同出席了共建“一带一路”、司法、教育、氢能、投资、住房等领域合作文件文本交换仪式。双方发表了《中华人民共和国和沙特阿拉伯王国联合声明》。

2023年3月28日，国家主席习近平同沙特王储兼首相穆罕默德通电话。

当地时间2023年6月7日，俄罗斯总统普京与沙特王储兼首相穆罕默德通电话。双方就进一步加强两国贸易和经济关系，以及在投资、运输物流和能源方面进行合作的问题进行了讨论。

2023年6月30日，阿富汗临时政府官方推特账号发布消息称，阿富汗临时政府代理国防部长穆罕默德·雅各布在沙特阿拉伯麦加完成朝觐后会见沙特王储兼首相穆罕默德。

当地时间2023年8月17日，沙特王储兼首相穆罕默德与英国首相苏纳克通电话，就加强两国各领域合作进行了讨论。

当地时间2023年8月18日，沙特王储兼首相穆罕默德会见了到访的伊朗外长阿卜杜拉希扬。

当地时间2023年9月9日，沙特王储兼首相穆罕默德·本·萨勒曼受邀与乌克兰总统泽连斯基通电话。

当地时间2023年9月28日，阿联酋总统穆罕默德·本·扎耶德·阿勒纳哈扬在首都阿布扎比会见来访的科摩罗总统阿扎利。

当地时间2023年10月11日，伊朗总统莱希与沙特王储兼首相穆罕默德·本·萨勒曼通电话，就巴以冲突进行磋商讨论。这是伊朗总统莱希同沙特王储兼首相穆罕默德·本·萨勒曼自两国恢复外交关系以来首次通电话。

当地时间2023年10月12日，阿联酋总统穆罕默德·本·扎耶德·阿勒纳哈扬与土耳其总统埃尔多安通话。通话中，双方讨论了遏制当前局势和优先保护平民所能做出的努力。

当地时间2023年10月15日，沙特王储兼首相穆罕默德在利雅得会见美国国务卿布林肯，双方讨论了当前加沙地带军事冲突升级问题。

2023年10月22日，正在沙特阿拉伯进行国事访问的韩国总统尹锡悦在利雅得同沙特王储兼首相穆罕默德·本·萨勒曼·本·阿卜杜勒-阿齐兹·阿勒沙特举行会谈，双方一致认为应当防止以色列和巴勒斯坦武力冲突引发人道状况恶化。

当地时间2023年11月11日下午，沙特阿拉伯王储穆罕默德·本·萨勒曼在阿拉伯-伊斯兰领导人联合特别峰会期间会见了伊朗总统易卜拉欣·莱希。

2023年12月6日，阿拉伯联合酋长国总统穆罕默德在阿布扎比与到访的俄罗斯总统普京举行会谈，双方讨论了双边关系、巴以新一轮冲突、乌克兰危机、联合国气候大会等共同关心的地区和国际问题。

当地时间2023年12月25日，埃及总统塞西与沙特阿拉伯王储兼首相穆罕默德电话。埃及总统府发言人法赫米在当天发表的一份声明中说，穆罕默德首先对塞西再次当选埃及总统表示祝贺，穆罕默德强调沙特期待同埃及继续加强合作，保持协调和磋商。塞西表示，埃及希望加强同沙特在各个领域的双边合作。

当地时间2024年1月31日，沙特王储兼首相穆罕默德在沙特首都利雅得会见了英国外交发展大臣卡梅伦。双方就双边关系及如何加强各领域合作进行了探讨，并就当前的地区事态发展及如何实现安全与稳定交换了意见。

当地时间2024年2月5日，沙特王储兼首相穆罕默德会见了到访的美国国务卿布林肯。

当地时间2024年3月19日，沙特王储兼首相穆罕默德与联合国秘书长古特雷斯通电话。通话中，双方讨论了加沙局势以及如何持续努力以实现该地区和平与稳定。

当地时间2024年4月7日，沙特王储兼首相穆罕默德在麦加会见了到访的索马里总统马哈茂德。双方回顾了双边关系，讨论了如何加强关系和合作，还讨论了一些共同关心的话题。

当地时间2024年4月28日，沙特王储兼首相穆罕默德在首都利雅得会见到访的科威特埃米尔米沙勒。

当地时间2024年5月19日，沙特王储兼首相穆罕默德在沙特东部宰赫兰市会见了美国总统国家安全事务助理沙利文。

2024年5月20日，日本内阁官房长官林芳正表示，沙特王储穆罕默德·本·萨勒曼因沙特国王萨勒曼的健康问题推迟本周访问日本的计划。

当地时间2024年5月22日，沙特王储兼首相穆罕默德与法国总统马克龙通电话。通话中，双方回顾了双边关系以及在多个领域的合作，还就地区和国际问题交换了意见，尤其是加沙局势的最新发展。

当地时间2024年7月17日，俄总统普京与沙特阿拉伯王储兼首相穆罕默德·本·萨勒曼通电话，讨论了两国在政治、贸易、经济和能源领域合作的一系列问题。

当地时间2024年8月26日，巴勒斯坦总统阿巴斯及其随行代表团抵达沙特利雅得展开访问。阿巴斯计划当地时间27日与沙特王储穆罕默德·本·萨勒曼举行会谈，商讨巴以局势。

当地时间2024年9月1日，沙特王储兼首相穆罕默德与埃及总统塞西通电话讨论巴勒斯坦问题。穆罕默德强调，必须动员阿拉伯和伊斯兰社会一切力量，制止以色列对巴勒斯坦人民的一再侵犯。

当地时间2024年9月11日下午，国务院总理李强在利雅得王宫同沙特王储兼首相穆罕默德举行会谈并共同主持召开中国－沙特高级别联合委员会第四次会议。

当地时间2024年10月15日，埃及总统塞西同到访的沙特王储兼首相穆罕默德举行会谈，讨论了双边合作以及加沙地带和黎巴嫩停火等问题。

当地时间2024年10月23日，沙特王储兼首相穆罕默德在首都利雅得会见美国国务卿布林肯。

穆罕默德担任国防大臣2个月后就联合阿拉伯国家发动了对也门胡塞武装的军事打击，后者受到伊朗的支持。

穆罕默德只有一位妻子，这在允许娶4个妻子的沙特阿拉伯并不多见。穆罕默德的妻子名叫萨拉公主，二人育有两儿两女。穆罕默德还曾笑称妻子经常因为教育孩子的问题向他诉苦。

2015年5月，穆罕默德访问美国后，时任美国总统奥巴马称赞其“非常博学、聪明，拥有超越其年龄的智慧”。

英国独立媒体《中东之眼》(Middle East Eye)引述消息人士的情报称，沙特派出的暗杀小组在卡舒吉仍然活着的时候，活生生斩下其多根手指，而且之后将手指带回沙特并交给了王储萨勒曼，这一细节再次直接将王储本人与这起谋杀联系在了一起。

当地时间2022年12月6日，据英国《卫报》报道，美国地区联邦法官约翰·贝茨（John Bates）驳回了针对沙特王储穆罕默德·本·萨勒曼策划杀害《华盛顿邮报》记者贾迈勒·卡舒吉的诉讼，称王储有权享有主权豁免权。