简佩筠早年从事广告模特出道，接拍过朱古力、百力滋以及卫生巾广告，还担任护舒宝代言人。

1994年，在郑少秋、郑伊健、陈松伶主演的商业题材剧《笑看风云》中饰演黄茵。在黎明、李绮红、古天乐主演的时装喜剧《阿sir早晨》中饰演祝中平。

1995年，参与古天乐、李若彤主演的金庸武侠剧《神雕侠侣》饰演陆无双，为观众所熟知。与魏骏杰、郑秀文、钟汉良主演时装亲情剧《亲恩情未了》饰张家美。参与刘松仁、关咏荷、林保怡主演的警匪推理剧《一切从失踪开始》。

1997年，在罗嘉良、张可颐主演的科幻悬疑剧《迷离档案》中饰演冯淑恩。出演悬疑探案剧《刑事侦缉档案III》。在林家栋、周海媚主演的《大闹广昌隆》中饰演陆晓彤。之后与陈明君结伴到过英国读书。近年她已半退出娱乐圈，担任瑞士护肤品牌Bellefontaine的亚洲总代理执行董事。