1357年（至正17年），十一月刘福通以毛贵军为东路军北伐，进展相当顺利，一路开疆拓土，连战皆胜，经海路，克莱州、平益都、北上沧州、柳林、直逼大都，但由于孤军深入，在柳林败与元将刘哈喇布哈之手，毛贵最后撤回济南，东路军北伐失败。

东路军是红巾军北伐的主力之一，其统帅为毛贵。毛贵原是徐州芝麻李麾下的将领。至正十二年，元相脱脱亲率大军攻破徐州，芝麻李虽然逃脱，但于一个月后被俘，立刻被欢天喜地的地方官械送京师。然而，由于脱脱在攻破徐州的时候，就忽悠皇帝称已经捕获芝麻李，所以对这个突然冒出来的真“芝麻李”很是头疼。相爷左思右想，最后下令将他暗地里解决掉，于是芝麻李才走到雄州，就被稀里糊涂地杀掉了。

赵均用与彭大（就是萧县城南的老彭了）突围杀出，逃到濠州，被郭子兴、孙德崖等人收留。但赵均用当惯了大哥，不习惯居于人下——在濠州城里惹是生非，反客为主，反倒把主人郭子兴等挤兑到一边去了。郭子兴和彭大谈得来，而孙德崖等人则巴结讨好赵均用，双方矛盾日深。某日，赵均用竟然派人把郭子兴抓起来，交给孙德崖毒打一顿，还打算做掉他。多亏郭子兴的干女婿是个智勇兼备的人物，他说动彭大出面，抢出了郭子兴。这位干女婿，就是前面那个皇觉寺里的见习和尚朱重八，他娶了郭子兴的干女儿马小姐后，成了有身份的人，所以也有了个文绉绉的名字，叫做“元璋”。朱元璋见和赵均用这票人实在没法子共事，只得带着他二十四个铁杆兄弟离开濠州，自立山头。

赵均用等人吃光了濠州的粮食后，只得移驾他去，于至正十六年攻破淮安路。龙凤政权设淮安等处行中书省，以赵君用为行省平章，跟着赵君用的毛贵从此也就成为龙凤政权的人了。至正十七年的二月，毛贵奉命率军由海州出海，乘海船登陆山东半岛，于二十七日攻克胶州，三月十二日攻克莱州，二十六日攻占重镇益都路、般阳路，声势大振。

元朝见山东形势不妙，调派江淮行枢密院副使董抟霄为山东宣慰使，与知枢密院事布兰奚一同率军进入山东，但均为毛贵击退。四月底，毛贵所部又克莒州、滨州，并西进攻占了济宁路、东平路、大名路、东昌路等地，元朝防守黄河的民军将领田丰也投降了毛贵。毛贵军切断了元王朝的经济命脉，连接南北漕运大运河，给在经济上给元朝以沉重打击，搞得朝廷只好招安叛伏无定的海盗方国珍，由他负责用海船将江南的粮食自海路运往北方海口以转入供应大都。

至正十八年二月底，毛贵军攻占济南，在山东站稳了脚跟。龙凤政权随即设立益都等处行中书省，以毛贵为平章。毛贵是当时龙凤政权中难得的军政双优人才，通过他的苦心经营，山东成为红巾军稳固的根据地。攻占济南后，毛贵继续北伐，进入河北，在南皮与元将董抟霄大战。董抟霄是当时元朝名将之一，在浙江与彭和尚、项普略红巾军的战斗中立有大功，此战中他亲自拔剑督战，被红巾军乱枪刺死。毛贵军接连攻占清州、沧州、河间，并占据长芦镇。三月，毛贵水陆并进，攻克蓟州，前锋抵达今北京通县境内的枣林、柳林，击杀元枢密副使达国珍，离大都仅有一百二十里的路程。

元朝廷震惊，顺帝下诏各地勤王，有些胆小的官员甚至建议迁都。然而毛贵也已是强弩之末，河南的元军精锐赶来，双方在柳林会战，红巾军不利。加之关先生等人的中路北伐军又迟迟未能赶来增援，毛贵遂退回山东，已占领的河北各州县又被元军夺回。

至正17年6月刘福通派关先生、破头潘率主力北伐，从山东曹州出发西进山西，克雁门关、大同、上都，震动大都。公元1359年（元顺帝至正19年，小明王龙凤5年）元月，大军攻克辽阳。史书载“破头潘.关先生趋全宁，焚鲁王宫府，驻居辽阳。贺太平当相位，奏用其子也先忽都。时也先忽都为詹事，以为总兵大将军，取辽阳。……至则关.潘军日治战马，一无退意，也先忽都畏之，缩迹不前，竟溃而归”。

中路军由关先生、破头潘、冯长舅、沙刘二等人率领，于至正十七年九月越过太行山，攻入山西。他们连续攻占陵川、高平、潞州等地，威胁冀宁路（今太原）。元朝调陕西的察罕帖木儿军东援，红巾军进攻受挫，退入太行山休整。至正十八年春，毛贵率东路军攻入河北，吸引了大量元军北援，毛贵部将王士诚、续继祖等也自益都出发，攻怀庆路、破晋宁路。中路军压力骤减，也趁机分兵攻取绛州、沁州、冀宁、大同等地，但这支红巾军光惦记着占地方了，没有给予毛贵北伐军更直接的支持，导致毛贵军在大都郊区受阻，只得退回山东。

毛贵退军后，北方的各路元军立刻入晋打击中路军。五月一日，察罕帖木儿遣军攻占冀宁；五月八日，关保败红巾军于高平；六月十三日，关先生、破头潘攻克辽州。虎林赤率军来攻，关先生等西去，再克冀宁路；九月，关先生攻打保定路，不克，遂西破完县。鉴于与东路军已无法会师，关先生等乃决议北攻大同、兴和，进军塞外。十月，中路军攻破大同，十二月九日，攻克元上都开平城，焚毁了那里宏伟华丽的宫殿。

上都城是元王朝在塞外的政治中心，皇帝每年要在这里避暑、办公达半年之久。上都的陷落，对元王朝是一个严酷的打击，大家都对这个王朝是否还能继续存在产生了疑问。红巾军的出塞，还引发了蒙古汪古部落的响应，元赵王马扎罕吃惊不小，乃至于微服遁去。

中路军在上都呆了七天，转向东进，攻破全宁路，焚毁元鲁王府。至正十九年正月十三日，又攻破元辽阳行省省会辽阳路，杀懿州路总管吕震。《元史》：武宗至大二年七月，枢密院臣言：“去 年日本商船焚掠庆元，官军不能敌”，“倭人攻金复州，杀红军据其州者，即奏遣人往赏赉而抚安之”元左丞相太平通过研究，认为红巾军千里北征，所过不占城邑，这次攻占辽阳也必然会很快放弃，遂向顺帝建议派他的儿子也先忽都为总兵大将军，率军进攻辽阳，满以为可以捡个大便宜。但也先忽都进抵辽阳后，发现关先生、破头潘一帮人“日治战马，一无退意”——用现代术语讲，就是天天检修飞机——显然一时半会儿还不想走人。看着这帮恶狠狠的家伙，也先忽都自己先害怕起来，他的大军也不战而溃。

在脱脱率百万大军进攻高邮的私盐贩子张士诚时，高丽曾派兵两万三千人助战，脱脱失势后，这支部队就留在黄淮一带继续协助“剿匪”。结果，大元朝的“匪”是越剿越多，人家还跑上门来算账了。起初，“自是世结舅甥之好”，而几成“驸马之国”的高丽，在红巾事起，元相脱脱总兵南征的时候，尝征兵高丽：“吾受命南征，王宜遣勇锐以助之。”不久，高丽以黄裳、崔莹、李芳实、安佑等为帅，起“西京水军三百，且募骁勇，期以八月十日集燕京，讨张士诚” 。而高丽兵马进入江淮，脱脱领兵攻高邮城，高丽将领柳濯等“赴征军士及国人在燕京者总二万三千人，以为前锋”，高邮兵败后，高丽兵马滞留江淮，“南贼日盛，我军陷六合城，又移防淮安路”，多次与红巾军交手，期间“李权、崔源等六人战死，崔莹力战，身被数枪” 。如此种种，红巾军与高丽视若仇雠。同时，元廷不但调高丽兵马直接进剿，而且有避难高丽耽罗（今济州岛）以避军锋之意。元朝木工元世曰：“元皇帝好兴土木，以失民心，自知不能卒保四海，乃诏吾辈营宫殿耽罗，欲为避乱之计。”既然元廷视高丽为后方，那么红巾军先发制人，扰乱高丽。至正十九年二月，关先生率红巾中路军自上都、懿州入辽阳，与渡海而入辽阳之东路军续继祖部汇合。既入辽东，攘及高丽，当月乙酉，红巾军便传檄高丽：“慨念生民久陷于胡,倡义举兵,恢复中原,东逾齐鲁,西出函秦,南过闽广,北抵幽燕,悉皆款附。如饥者之得膏粱,病者之遇药石。今令诸将严戒士卒，毋得扰民，民之归化者附之，执迷旅拒者罪之。”这有点像劝降书附上的最后通牒。

1359年12月，红巾军毛居敬率领大军四万渡过鸭绿江，开始第一次讨伐。红巾连续攻克高丽西北部义州，麟州，宣州，定州和西京（平壤），百姓逃亡，红巾军又在清江击败安祐，安祐退到定州。但因天寒地冻，红巾军中冻伤者甚众，只好撤离西京，退至龙冈，咸从。1360年农历二月被高丽李芳实、安祐击败，残部约300人退回鸭绿江。此次交战，红巾军与高丽军均伤亡惨重。三月，红巾军调动70艘船只骚扰高丽西海道。四月被李芳实等击败。第一次入侵使高丽经济受重大打击，数以万计的高丽百姓被屠杀。当月及之后，倭寇又侵扰高丽。

1360年11月，红巾十几万部队侵入高丽西北部，攻克安州，越过慈悲岭，高丽军主帅安佑，金得培逃逸。红巾攻进高丽首都开京（今开城），不少高丽百姓加入红巾军，据说多达十万余人。高丽国王恭愍王逃往安东。1361年1月郑世云率军二十万，屯驻于开京东郊天寿寺。命安佑，李芳实，崔莹从东，南，西三面围攻红巾军。一日大雪，红巾军多于营中取暖，高丽万户李成桂率2000精兵出其不意攻入开京，城内的高丽人群起接应，高丽军随后攻入，红巾军大败。又据《续资治通鉴》记载：“关先生、沙刘二、破头潘兵入高丽，王王都出奔耽罗。其臣纳女请降，将校皆以女子配之，军士遂与高丽为姻娅，恣情往来。高丽人因各藏其马。一夕，传王令，除高丽声音者不杀，其余并杀之。”看来由于群众纪律不好，且警惕性不够高，贼首关先生，沙刘等十万人被袭杀，高丽军缴获无数元朝玉玺、金宝、金银铜印、兵仗等红巾所掠物品。惟破头潘率轻骑万余，从间道奔宣德，降于孛罗帖木儿。

至正16年，9月，刘福通派出李武、崔德率军，攻陕西为西路军北伐，次年的六月，刘福通又派出白不信、大刀敖、李喜喜等将，西进增援李武、崔德西路军。

李武、崔德部于至正十六年九月出师，首克陕州。九月三日，西路军大败元军，杀参知政事述律杰，攻破入陕天险潼关，从此双方围绕着潼关征战不休。五日，元军反攻，潼关易手。十九日，西路军败元潼关守将，河南行省平章政事伯家奴，再夺潼关。元豫王阿剌忒纳失里再度来攻，红巾军战败，潼关又被元军夺去……西路军孤军深入，打不起这样的消耗战，遂回攻陕州、虢州。元河南方面主帅，知枢密院事、节制河南诸军答失八都鲁调察罕帖木儿和李思齐军西援陕西，准拟吃掉这支孤军。在察罕帖木儿和李思齐的部队调来后，陕、豫间实力对比的天平立刻偏向元朝，处于劣势的西路军相继丢掉了根据地陕州、虢州，遂北渡黄河，攻取平陆、安邑，但遭到察罕帖木儿军的尾袭，损失惨重。

至正十七年二月，休整后的西路军绕过元军主力，自武关攻入陕西，破商州，夺占七盘山，进据蓝田，前锋直指霸上，西安城已历历在目。西安守臣王思诚一面组织抵抗，一面向察罕帖木儿和李思齐求援。西路军被追进潼关的察罕帖木儿击败，李武、崔德率军南走兴元（今陕西汉中）。同年十月，白不信、大刀敖、李喜喜的援军进入陕西，攻占兴元、凤翔，察罕帖木儿、李思齐来攻，红巾军再度战败，退入四川。不久后，这支红巾军再入陕西，向西北攻取秦州、陇州，占领巩昌路，回师包围凤翔。在凤翔城下中察罕帖木儿内外夹攻之计，遭到前所未有的惨败，被斩首数万级，伏尸百余里。李喜喜率残部南去武昌，投靠了陈友谅；李武、崔德则转战陕、甘、宁之间，一直苦撑到至正二十一年五月，才向老对头李思齐投降。

刘福通率本部由亳州亲自出马，一路攻占归德府、睢州，打下开封和洛阳，北渡黄河围攻怀庆。以当时黄河走向察之，东路军占据了整个山东东西道，中路军在怀庆、晋宁、冀宁徘徊了近一年；而两者之间的彰德路、卫辉路、大名路以及开州，也处于红巾军将领王士诚的活动之下，三路兵马的出动，极大范围牵制了元朝的军事力量，后来更是有由出京的大宋平章盛文郁建立曹州行省。刘福通正式迁都开封，韩宋政权全盛。

由于北伐各路红巾军分散作战，孤军深入，许多地方占而复失，同时，内部也不稳定，有的发生分裂，互相残杀，有的投降元朝，削弱了自身的力量，最后，北方红巾军被元军各个击破。韩宋领导红巾军北伐讨元时, 封朱元璋为“江南等处中书省平章” ，成为十万大军的红巾军统帅。朱元璋趁机消灭了南京附近的元军据点，由于他的军队“所过不杀，收召才集，由是人心日附”。红巾军为高丽摆脱元廷控制提供了条件、造就了最终取代王氏高丽政权的李成桂势力、使辽东局势变得更加复杂。

朱元璋：“关先生那波男女，不理法度，只要贪淫，以此上他也坏了。”