1997年10月，与马克·沃尔伯格、路易斯·古兹曼等联袂出演的剧情电影《不羁夜》上映。

1998年，与克里斯·潘合作主演剧情短片《Flagpole Special》。

1999年，与凯莉·麦吉利斯共同主演喜剧电影《你归西我发财》。

1999年4月，与德鲁·巴里摩尔、大卫·阿奎特联合出演的爱情喜剧电影《一吻定江山》上映；9月，与凯文·科斯特纳、凯利·普雷斯顿联袂出演的爱情电影《棒球之爱》上映；12月，由其出演的剧情电影《木兰花》上映。

2000年，与乔治·克鲁尼、马克·沃尔伯格共同主演灾难电影《完美风暴》，在片中饰演捕鱼能手戴尔。

2002年8月，由其出演的喜剧电影《好女孩》上映，他在片中饰演整天与他的朋友布达沉醉在大麻虚幻世界中的菲尔；12月，与莱昂纳多·迪卡普里奥、丹尼尔·戴-刘易斯等联合出演的犯罪电影《纽约黑帮》上映；12月27日，与泰雅·迪格斯、凯瑟琳·泽塔-琼斯等联袂出演的犯罪喜剧电影《芝加哥》上映，他在片中饰演蕾妮·齐薇格的傻气丈夫，凭借该片提名第60届美国金球奖电影类-最佳男配角、第75届奥斯卡金像奖最佳男配角；同年，与梅丽尔·斯特里普、朱丽安·摩尔等共同出演的传记电影《时时刻刻》上映。

2004年9月，与迭戈·卢纳、玛吉·吉伦哈尔共同主演的惊悚犯罪电影《罪犯》上映；12月，与莱昂纳多·迪卡普里奥、凯特·布兰切特联合出演的传记电影《飞行家》上映。

2005年，与詹妮弗·康纳利搭档主演惊悚恐怖电影《鬼水怪谈》，在片中饰演一幢老旧公寓的所有者莫瑞先生。

2006年，与梅丽尔·斯特里普、莉莉·汤姆林联合出演喜剧歌舞电影《牧场之家好做伴》。

2007年，出演由麦克·怀特执导的喜剧电影《狗年》；12月，与珍娜·费舍、克里斯汀·韦格联合主演的喜剧电影《永不止步：戴维·寇克斯的故事》上映，他在片中饰演在音乐生涯中大起大落的戴维·寇克斯，凭借该片提名第65届美国金球奖电影类-音乐喜剧类最佳男主角。

2008年，与西恩·威廉·斯科特、克里斯·康拉德等联合出演的喜剧电影《我要升职》上映，他在片中饰演和善到让人根本就没有办法对他产生恨意的经理助理理查德；同年，与威尔·法瑞尔合作主演喜剧电影《非亲兄弟》，在片中饰演靠父亲的接济勉强过活的戴尔·多巴克。

2009年，与克里斯·马索格利亚共同主演奇幻冒险电影《吸血鬼助手》。

2010年，与玛丽莎·托梅、乔纳·希尔联袂主演的爱情喜剧电影《赛勒斯》上映；7月，与保罗·达诺、玛丽安·塞尔德斯等共同出演的喜剧电影《多余的人》上映。

2011年，参演由亚当·佛契执导的传记短片《为你争取重访权》；同年，与艾德·赫尔姆斯、西格妮·韦弗联合主演的喜剧电影《大假一场》上映，他在片中饰演为了拉保险，常年在外奔波的齐格勒，凭借该片提名第27届美国独立精神奖最佳男配角；7月，与克瑞德·布拉顿搭档主演的喜剧电影《泰瑞》上映，他在片中饰演总是喜欢喋喋不休但大多时候是出于好意的副校长菲茨杰拉德先生；9月，与朱迪·福斯特、凯特·温丝莱特等联袂出演的喜剧电影《杀戮》上映；10月，与蒂尔达·斯文顿共同主演的悬疑惊悚电影《我们需要谈谈凯文》上映，他在片中饰演凯文的爸爸富兰克林。

2012年3月，与凯文·贝肯、马特·波莫等联合出演的剧情电影《第八号提案》上映；11月2日，参与配音的动画喜剧电影《无敌破坏王》上映。

2014年，与奥布瑞·普拉扎合作主演恐怖喜剧电影《我的僵尸女友》；同年，由其出演的科幻冒险电影《银河护卫队》上映。

2015年，与迈克尔·塞拉合作主演剧情电影《娱人日记》；5月，与萨尔玛·海耶克、文森特·卡索联袂出演的奇幻电影《故事中的故事》上映；10月，与科林·法瑞尔、蕾切尔·薇姿联合出演的爱情科幻电影《龙虾》上映；同年，由其出演的剧情电影《牛仔们》上映。

2016年，参与配音的动画喜剧电影《欢乐好声音》上映。

2017年，与爱丽森·布里、戴夫·弗兰科联合出演爱情喜剧电影《疯狂修道院》；3月，与汤姆·希德勒斯顿、 塞缪尔·L·杰克逊等共同出演的奇幻冒险电影《金刚：骷髅岛》上映，他在片中饰演与岛屿原始部落生活在一起的二战空军老兵马克·汉克。

2018年，与杰昆·菲尼克斯、杰克·吉伦哈尔合作出演剧情电影《希斯特斯兄弟》，在片中饰演对待事情总是思考的更多、更深刻的艾利，凭借该片获得第53届美国国家影评人协会最佳男主角；10月21日，与史蒂夫·库根合作主演的传记喜剧电影《斯坦和奥利》上映，他在片中饰演热心肠，很乐于帮助他人的奥利·哈台，凭借该片提名第76届美国金球奖电影类·最佳男主角，获得第39届波士顿影评协会奖最佳男主角；11月，参与配音的动画电影《无敌破坏王2：大闹互联网》上映，该片是2012年动画电影《无敌破坏王》的续集。

2020年，与蒂姆·海德克、乔·亚伯拉罕共同主演科幻剧《月球基地8号》。

2021年，出演由保罗·托马斯·安德森执导的喜剧电影《甘草披萨》。

2022年，与昆西·艾赛亚合作主演电视剧《胜利时刻：湖人王朝崛起第一季》；同年，与玛格丽特·库里、乔·阿尔文联合出演爱情惊悚电影《正午之星》。

约翰·C·赖利在家中六个孩子中排行第五。他的父亲是爱尔兰和苏格兰后裔。母亲是立陶宛人的后裔。他的父亲经营着工业布料供应商的生意。

1992年，与独立电影制片人艾莉森·迪基（Alison Dickey）结婚，并且育有二子。

在美国以喜剧出名的约翰·C·赖利实际上是一个严肃电影的演员。他在喜剧影片上的驾驭能力广受认同，其中《永不止步：戴维·寇克斯的故事》《希斯特斯兄弟》《我要升职》等由他主演的喜剧电影给人留下深刻印象（1905电影网评）。

在电影《银河护卫队》中，约翰·C·赖利的加盟让这部影片更有看点。在动画电影《无敌破坏王2》中，约翰·C·赖利回归配音拉尔夫，生动地替这个单纯的傻大个注入了非常可信的活力与情感。之后，电影《希斯特斯兄弟》让观众意识到赖利是个多么优秀的剧情片演员——即使他总是参演一些喜剧片（新浪娱乐、Mtime时光网综合评）。