1978年10月，伊迪·阿明总统下令入侵坦桑尼亚，以夺取卡盖拉区。从1979年3月24日至26日，穆塞韦尼和国家拯救阵线在莫希参与了流亡者和反阿明组织举行的聚会。他们克服了意识形态的分歧，共同组成乌干达全国解放阵线，穆塞韦尼被委任为11人执行委员会成员之一，委员会主席是优素福·卢莱。其后，全国解放阵线与坦桑尼亚军队合作对乌干达军队展开反击，最终阿明在1979年4月被推翻。穆塞韦尼被任命为卢莱政府的国防国务部长，成为当时最年轻的部长。他在国家拯救阵线时期招揽的数千名士兵被收编进政府军队，他们仍然效忠穆塞韦尼，但将会在第二次奥博特时期的政变扮演重要角色。

1979年6月卢莱在内斗后下台，戈弗雷·比奈萨获选为全国解放阵线的新主席。比奈萨采用与卢莱相似的方法巩固权力。11月，穆塞韦尼从国防部长调任区域合作部长，比奈萨执掌国防部。1980年5月，比奈萨在试图把国家军队参谋长奥伊特·奥乔克撤职后被软禁。实际上这是保罗·穆万加、穆塞韦尼、奥乔克和蒂托·奥凯洛发动的一次政变。之后，一个总统委员会组成，由穆塞韦尼出任副主席，该委员会迅速宣布将于12月举行大选。

1981年穆塞韦尼在国内已有一定名气，他创建了一个新的政党——乌干达爱国运动，并领导该党参与大选，与其他三个政党竞争，包括前总统米尔顿·奥博特领导的乌干达人民大会党、保守党和民主党。人民大会党和民主党被视为主要的竞争者。官方结果显示人民大会党在选举中获胜，穆塞韦尼的乌干达爱国运动只获得126个席位中的一席。但选举中的一些事件损害了选举的认受性。策划选举时，总统委员会主席保罗·穆万加支持人民大会党的意见，认为每个候选人应使用一个独立的票箱。但这被其他政党强烈反对，他们认为这会使选举更容易被操纵。选区的设置也被认为对人民大会党有利：支持人民大会党的北乌干达选区的选民人数比反人民大会党的布干达选区少。选举当天，穆万加又宣布选举结果在公布前需经他批辖，这都增加了人们对选举舞弊的疑虑。落败的政党也因此拒绝承认新政权的合法性。

（1981年－1986年）

第二次奥博特时期和全国抵抗军

穆塞韦尼和他的支持者回到乌干达南部与西南部的大本营后，组成了人民抵抗军（Popular Resistance Army）。他们遂计划发动叛变，以推翻米尔顿·奥博特总统和其军队乌干达全国解放军。1981年2月6日，人民抵抗军在穆本德区中部发动了第一场战斗。后来，人民抵抗军与前总统优素福·卢莱的武装部队合并为全国抵抗军，并成立了新政党全国抵抗运动。此外，一些阿明的支持者在乌干达西北部组成了其他两个反政府武装组织：乌干达全国拯救运动和前乌干达国家军队，参与反抗奥博特的战斗。

为了成立新政府，穆塞韦尼在1984年7月提出了“十大纲领”，覆盖建立民主制度、保障人身及合法财产的安全、加强国家团结、捍卫国家自主、建设独立、一体化和自给自足的经济、改进社会服务、遏止贪污和滥权、革除不平等、与其他非洲国家合作以及建立混合经济体制10个范畴，这也是全国抵抗运动的政治纲领。

截至1985年7月，国际特赦组织估计奥博特时期的冲突导致超过300,000平民死亡，美国中央情报局则估计死亡人数超过100,000。 前者从1982年起开始就乌干达的人权状况向奥博特政府提出抗议，侵犯人权的情况以卢韦罗三角地带最为严重。这段时期国际社会对奥博特政权无视人权的批评，无形中使穆塞韦尼得到更多的支持。但奥博特本人却一直坚持把卢韦罗三角的状况归咎全国抵抗军。

奥博特政府对动乱的强硬压制也使乌干达人口最多的民族──布干达族与全国抵抗军联合起来对抗全国人民大会党。

1985年内罗毕协定

穆塞韦尼和奥凯洛签署和约。

1985年7月27日，由于乌干达人民大会党内部分裂，奥博特军队的前将领阿乔利人蒂托·奥凯洛成功发动军事政变，推翻奥博特。但穆塞韦尼和全国抵抗运动不满他们四年来的革命成果被全国解放阵线独占，而且他们认为后者在奥博特第二次执政期间侵犯人权，声誉受损。 不过全国抵抗运动最终同意由总统丹尼尔·阿拉普·莫伊领导的肯尼亚代表团主持，与全国解放阵线举行和谈。

和谈于8月26日至12月17日举行，期间讨论过程十分激烈，会后达成的停战协定随即失效。后来双方在内罗毕达成终极协议，内容包括停火、坎帕拉的非军事化、全国抵抗军与政府军的融合以及吸收全国抵抗军人员加入军事委员会， 但这些条款从未实行。

由于肯尼亚代表团缺乏对乌干达形势的深入了解，而且和谈并没有邀请一些有关的乌干达人以至国际人士参与，双方最后未能达成持久协定。穆塞韦尼遂拒绝与政府军分享权力，当时全国抵抗军有能力在军事上取得完全胜利。

1986年1月推翻奥凯洛军政府，就任总统兼国防部长、武装部队总司令。

和谈举行期间，穆塞韦尼尝试讨好扎伊尔总统蒙博托·塞塞·塞科，以防止扎方支持奥凯洛的武装部队。1986年1月20日，数百名忠于伊迪·阿明的军人被扎伊尔军方护送进入乌干达境内并介入内战。这些军人曾在扎接受秘密训练，十天前获奥凯洛接触并罗致。

但这时全国抵抗军获胜的形势已不可逆转，当叛军从南方和西南方逼近首都，1986年1月22日驻守坎帕拉的政府军开始集体离职。 25日，穆塞韦尼领导的武装部队抵达坎帕拉，全国抵抗军推翻奥凯洛政府，翌日宣布获得胜利。

1986年1月19日，穆塞韦尼宣誓就任总统，仪式由在英国出生的彼得·艾伦法官主持。仪式结束后，穆塞韦尼说“这不只是守卫军的转变，而是根本的改变”。 他在国会外向数千人群保证乌干达将恢复民主，他说：“非洲的人民，乌干达的人民，有权拥有一个民主政府，这不是任何政权的恩惠。拥有最高统治权的当是大众，而不是政府。”

1987年10月，穆塞韦尼与美国总统罗纳德·里根在白宫会面。

2001年3月蝉联总统一职。

2005年11月，乌干达议会修改宪法，取消对总统任期的限制，使穆塞韦尼获得再次角逐总统的资格。2006年2月再次当选总统，同年5月宣誓就职。

2011年2月再次连任总统。

2016年2月，再次蝉联总统。

2020年7月23日晚，乌干达执政党全国抵抗运动宣布,现任总统穆塞韦尼是该党在2021年乌干达总统选举中唯一候选人。

2021年1月16日，乌干达选举委员会宣布，现任总统穆塞韦尼赢得总统选举，再次连任。

2021年5月12日，穆塞韦尼在乌首都坎帕拉宣誓就职，开启其第六个总统任期。

政治和经济的重整

贪污腐败、宗派主义色彩浓厚、无法重整社会秩序、公信力低下，这些都是后阿明时期乌干达政权的特征。穆塞韦尼需要避免这些错误，以免重蹈其前任者的覆辙。全国抵抗运动宣布成立一个任期为4年的过渡政府，其族群基础比以往更为广阔，不同派别在政府的代表都由穆塞韦尼亲自挑选。穆塞韦尼政权又以派系冲突频繁为由，限制各政党及它们的支持者活动。在新体制下，政党的存在没有被禁止，但政党不能直接指派候选人参加选举。穆塞韦尼在这个体制下要求所有乌干达人民对其效忠，这个体制就是乌近20年来的政治基石。

1986年新政府成立后，全国抵抗运动委员会代行临时议会职能， 负责管理地区事务，包括确保定价商品的平均分配。委员在各乡直接选出，这是乌干达人民数十年来经历不同程度的独裁统治后首次体验直接民主选举。

新政府在国际间获得广泛支持，饱受内战破坏的经济也在穆塞韦尼推行的一系列政策下出现起色，这些政策主要针对重点问题如恶性通货膨胀和国际收支。穆塞韦尼放弃了他的马克思主义理想，采用了世界银行和国际货币基金组织倡议的新自由主义经济措施。

1987年，乌干达开始参与国际货币基金组织的经济复苏计划，计划目的包括回复经济动机以刺激投资、就业率和出口的增长；鼓励贸易和增加贸易货物的种类（主要强调刺激出口）；去除官僚系统中保护公营企业的措施，以促进持续的经济增长和透过私营部分的发展；在各阶层使贸易自由化。

地区关系和冲突处理

1986年1月后，穆塞韦尼继续担任全国抵抗军的最高统帅。莫伊领导的肯尼亚政府起初怀疑全国抵抗运动政府支持该国的异见组织，1987年下半年双方军队更在边境城镇布西亚对峙，这时肯乌两国的紧张关系达到顶点。如果肯尼亚关闭边境，乌干达的经济将会受到严重损害，因为作为内陆国家的乌干达需要使用肯尼亚蒙巴萨的港口进出印度洋。

在对抗奥博特期间，全国抵抗军不论国籍招募任何愿意战斗的人。许多居于乌干达的卢旺达流亡者曾受到奥博特政权的迫害，这促使他们加入全国抵抗军的编制。穆塞韦尼掌权后数年，乌干达武装部队的发薪名单中仍有几千名卢旺达人。1990年9月30日夜晚，全国抵抗军军中约4,000名卢旺达士兵秘密离开军营，加入其他武装力量从乌干达攻入卢旺达。那时卢旺达爱国阵线其实有大量成员以秘密小组形式在全国抵抗军中活动。

卢旺达爱国阵线（简称爱阵）是一个由卢旺达流亡者组成的组织，致力于对抗与穆塞韦尼和全国抵抗运动有联系的朱韦纳尔·哈比亚利马纳政府，爱阵的领导人如弗雷德·鲁维甘巴和保罗·卡加梅都是全国抵抗运动的创始成员。战火爆发时穆塞韦尼和哈比亚利马纳正在美国参与联合国会议，有观点认为爱阵选择这个时机是为了让穆塞韦尼与他们的行动保持距离，直至无法阻止他们。卢旺达政府军在比利时、法国和扎伊尔的大规模援助之下才击退叛军。

穆塞韦尼被指责共谋参与这次入侵，或在入侵时没有控制其军队。爱阵其后遁迹于乌卢两国边境的维龙加山。哈比亚利马纳指控乌干达容许爱阵使用其领土为后方基地，遂炮轰位于边境地区的乌干达村庄作为回应，乌干达方面亦有还击。双方的交火使6万多人逃离家园。虽然两国在商议安全协议的过程中都同意在共同边境实行合作防御，但再次冒起的爱阵在1992年底已攻占卢旺达北部的大部分领土。1994年4月，卢旺达总统哈比亚利马纳和布隆迪总统恩塔里亚米拉乘坐的飞机在基加利机场上空被击落，这引发了导致800,000人死亡的卢旺达大屠杀，爱阵在乌干达军队的协助下乘势攻占基加利并掌权。

1995年4月，乌干达中断与苏丹的外交关系，以抗议喀土穆对活跃于乌干达北部的叛军圣灵抵抗军的支持。对此，苏丹亦指乌干达支持该国叛军苏丹人民解放军。两个反政府武装都被怀疑活动于乌苏两国的边境地区。乌干达和苏丹的争端至少可追溯至1988年。乌干达难民在阿明和奥博特执政期间聚居于苏丹南部，穆塞韦尼1986年掌权后，这些难民之中许多都参与了乌干达的反政府武装，包括尼罗河西岸阵线和后来的圣灵抵抗军。在一段长时间内，穆塞韦尼政府视苏丹为对乌干达安全的最大威胁。

内部安全和人权

全国抵抗运动掌权后承诺回复治安和尊重人权，穆塞韦尼之前制定的“十大纲领”也有涉及这两点，他在誓词中提到：

“我们纲领的第二点是保障人身及合法财产的安全。乌干达国内的每一个人无论选择居住在哪里，他的安全都一定要得到绝对的保障。任何威胁我们人民的安全的个人或组织都一定会被毫不留情地击溃。乌干达的人民应该只会因为我们所不能控制的自然因素而死，而不是因为在我们的土地上继续行动的其他人类。”

虽然穆塞韦尼已成为坎帕拉新政府的首脑，但全国抵抗运动的影响力尚未能遍及全国，还面对着一些叛乱活动。自从穆塞韦尼的总统任期开始，他便得到来自南部和西南部地区的大力支持，这些以班图族人为主的地区是穆塞韦尼的根据地。为了取得东北部的一个向来缺乏政治影响力的族群──卡拉莫琼人的支持，穆塞韦尼尝试招揽该族人进入政府。但更难以处置的是沿苏丹边界的北部地区。

2001年9月，穆塞韦尼因在防治本国艾滋病方面所作出的突出贡献，被联合国艾滋病防治署授予“世界防治艾滋病突出领导成就奖”。

他曾于1989年3月访华，1996年1月对中国进行国事访问。2004年5月底访问中国。2015年3月27日至4月1日对中国进行国事访问并出席博鳌亚洲论坛2015年年会。2006年11月来华出席中非合作论坛北京峰会。

2011年11月29日下午，乌干达总统穆塞韦尼在总统府会见了到访的时任中国国务委员兼国防部长梁光烈。

2012年4月2日，乌干达总统穆塞韦尼在坎帕拉会见了到访的时任中国国务院副总理回良玉。

2012年10月10日，乌干达总统穆塞韦尼在总统府会见了前来出席乌干达独立50周年庆典活动的时任中国全国人大常委会副委员长韩启德。

2015年3月31日，时任中国国务院总理李克强在北京人民大会堂会见来华进行国事访问并出席博鳌亚洲论坛2015年年会的乌干达总统穆塞韦尼。

2016年8月11日，乌干达总统穆塞韦尼在坎帕拉会见到访的中国外交部长王毅。

2018年9月6日，时任中国全国政协主席汪洋在钓鱼台国宾馆会见乌干达总统穆塞韦尼。

2018年9月6日，国家主席习近平在人民大会堂会见乌干达总统穆塞韦尼。穆塞韦尼表示，祝贺中非合作论坛北京峰会取得巨大成功。感谢中国党和政府长期以来一直坚定支持非洲国家争取民族自由的斗争和发展经济的努力。非洲人民不会忘记中国人民的深情厚谊。非洲在一体化进程中需要加强同中国的合作。会见后，两国元首共同见证了双边合作文件的签署。

2019年4月3日，乌干达总统穆塞韦尼在乌北部城市古卢会见了时任中共中央委员、吉林省委书记巴音朝鲁率领的中共代表团。

2019年12月18日，乌干达总统穆塞韦尼会见中共中央政治局委员、中央外事工作委员会办公室主任杨洁篪。

2022年10月18日，中国国家主席习近平同乌干达总统穆塞韦尼互致贺电，庆祝中乌两国建交60周年。

穆塞韦尼2014年2月24日顶着美国等西方国家巨大压力，正式签署了反同性恋法案，将该国同性恋行为定义为“犯罪”，最高可被判终身监禁。乌干达成为第11个立法打击同性恋的非洲国家。穆塞韦尼表示，这是彰显国家主权独立的一个决定。

美国政府回应称，对全世界以及乌干达国家来讲，这是“悲剧的一天”。美国总统奥巴马警告称，该法令的签署将会影响到美国与乌干达的双边关系。

英国外交大臣黑格周一质疑此项法令是否符合乌干达宪法及其对于国际条约的承诺。但他并没有提到要削减援助金额。

丹麦和挪威则威胁，将削减或撤回对乌干达的援助。

肯尼亚一些议员呼吁政府加大现有的反同性恋法律的执行力度。一些肯尼亚人对于乌干达的行动提出了表扬。一位肯尼亚网民在推特上表示：“拒绝向奥巴马低头的穆塞韦尼理应得到荣誉。”

儿子：穆胡兹·凯内鲁加巴（Muhoozi Kainerugaba）

2021年10月9日，穆塞韦尼出席在首都坎帕拉举行的乌干达独立59周年庆典活动。