1922年，纳博科夫的父亲在德国柏林被俄罗斯君主制主义分子刺杀，原因是他尽力掩护了他们真正的目标Pavel Milyukov，一位拥护宪法的在野党领袖。这一关于错误认知而导致误杀的情节，反反复复出现于作者的文中，尤其是当角色因为误解而被暴力杀害时。例如，在《微暗的火》中，约翰·席德被错认为是Zembla之王而被刺杀。

1923年，纳博科夫母亲与妹妹Elena移居布拉格，以V.D.Nabokov孀妇身份接受政府抚恤金。而纳博科夫继续留在柏林。在1922年时，斯维特拉娜西Svetlana Siewert曾与纳博科夫订婚，但在1923年初却又撕毁婚约。因为她的父母认为纳博科夫不能照料好她。1923年5月8日，纳博科夫于柏林一个慈善化装舞会上，邂逅了犹太律师之女薇拉Vera Slonim，两人在1925年于柏林成婚。1934年他们的儿子德米特里Dmitri出世。1936年，因为越来越重的反犹氛围，薇拉丢掉了她的工作。1937年，纳博科夫与薇拉移居巴黎，以避日渐蔓延的纳粹祸乱。1940年5月，纳博科夫一家为了躲避了纳粹军，乘珊普伦Champlain号渡轮前往美国。

在欧洲生活的这些年里，纳博科夫出版小说《王、后、杰克》、《圣诞故事》、《防守》、《眼睛》、《荣誉》、《黑暗中的笑声》、《天赋》、《斩首之邀》，并发表和出版了一些翻译作品、诗集、诗剧和剧本。剧本《事件》与《华尔兹的发明》在巴黎以俄语上演。

1941年抵达美国后，纳博科夫一家居住在曼哈顿岛。而纳博科夫在美国自然历史博物馆工作。10月，他遇到了埃德蒙·威尔逊Edmund Wilson。很快，纳博科夫与威尔逊成为密友，威尔逊还为他推荐了编辑的工作。之后，纳博科夫转到纽约博物馆工作。1942年，任哈佛大学动物学博物馆威斯利学院教授俄文。1941-1942年期间，纳博科夫一家迁于马萨诸塞州韦尔斯利镇Wellesley，Massachusetts暂住。1942年9月，他们搬到剑桥，并在那里定居，直到1948年6月。通过美国巡回演讲，1944-45年纳博科夫曾作为俄语教授回到过韦尔斯利。1945年，纳博科夫与薇拉成为美国公民。1948年，任康奈尔大学俄国与欧洲文学教授。他在康奈尔的学生金斯伯格成为了后来的美国最高法院大法官。

期间，他出版了《塞巴斯蒂安·奈特的真实生活》、《尼古拉·果戈里》、《俄国三诗人》、《庶出的标志》、《故事九则》、《确证》等书。

纳博科夫在每年夏天在附近山脉进行的“收集蝴蝶之旅”时写出了《洛丽塔》。他的妻子维拉充当了“他的秘书、打字员、编辑、校对、翻译、书目编制人、经纪人、业务经理、法律顾问、助理和司机”当纳博科夫试图烧毁未完成的草稿时，是维拉拦住了他。纳博科夫称维拉是他一生所见过的最好的女人。

1952年，纳博科夫任哈佛大学斯拉夫语文客座教授。1953年6月，纳博科夫和他的家人去了俄勒冈州亚什兰镇Ashland，Oregon，并在米德街Meade Street租了一套房子。期间他完成了洛丽塔，开始写作小说普宁。1953年10月1日，他和他的家人返回纽约伊萨卡岛Ithaca，New York。后来他在那里教授年轻的作家托马斯·品钦Thomas Pynchon

1955年，《洛丽塔》遭四家美国出版社拒绝后，由巴黎之Olympia Press出版。1958年，《洛丽塔》在美国出版。这期间，他还出版了《菲雅尔塔的春天》、《普宁》、《纳博科夫十三篇》，并与独子Dmitri合译出版莱蒙托夫小说《当代英雄》。

《洛丽塔》获得的巨大反响，使纳博科夫有足够的金钱回到欧洲，献身于写作事业。

1961年10月1日，他和维拉搬到瑞士蒙特勒Montreux的蒙特勒皇宫酒店直至他生命完结。

1977年，纳博科夫在洛桑患严重支气管充血，同年7月2日，纳博科夫在家人的陪伴下病逝。他的遗体火化后埋葬在克拉伦斯的公墓。

他本人在不同场合多次表示，不应按照机械的原则硬将作家套进某某主义的模子：他也反对作家过分依赖现成的文学传统或模式，甘心充当时尚和潮流的俘虏。他说：“世上只有一种艺术流派，就是天才派。”他总在追求艺术创新，捍卫艺术的纯洁性。他不赞成“为艺术而艺术”的口号，但他相信，“使一部小说流传不衰的，不是它的社会影响，而是它的艺术价值”。他不喜欢所谓“十九世纪现实主义”传统，连司汤达、巴尔扎克和左拉都被他贬为“可憎的庸才”。他尤其反对“逼真”地模仿现实，因为世上没有逼真的模仿，任何作者都在歪曲地模仿现实。他公开声称自己的小说就是一种揶揄式模仿，而“揶揄模仿的深处含有真正的诗意”。纳博科夫的小说从形式、结构到内容都充满了幽默的摹拟，他本人作为叙述者时常会站到前台来讲话，或是颠倒时序，或是直接干预情节的发展，往往使作品读来“像是中世纪的梦中幻境”。所以有人把他的小说称作“寓意小说”、“玄奥小说”或“超小说”。这种“反写实”的艺术特征在他的后期作品《微暗的火》、《阿达》中表现得最为充分，然而在常被人们忽视的他的早期俄文小说中，“纳博科夫式小说”的基本主题、结构与技巧已经初具端倪，研读这些作品能为我们了解这位作家深湛而繁丽的艺术全貌提供一个清楚的脉络。

纳博科夫一向反对用艺术来说教，但他的作品并非与社会和道德全然无关，至少他的主题之一是描述在道德歧路上徘徊者的惶惑、悔愧和痛苦。然而他笔下的人物往往既“不真实”，又不可爱，因为他最不愿哄骗读者把小说当成真事，硬去与书中人物认同。他运用种种手法，努力在读者与人物之间拉开一段距离，使读者能跳出小说之外，去作更深入的联想与思索。这也许就是纳博科夫的“超小说”引人入胜而又耐人寻味的一个原因。

在1964年，美国著名的作家约翰·厄普代克就高度评价纳博科夫的文学成就：“在近10年来，他的小说以其丰富炫目的才智和令人欣喜的沉思冥想而独树一帜，这在美国文学中差不多是空前的。……所以，在这个由各种隐士、怪人和流亡者们组成的参差不齐的美国文学队伍中，把这样一位高傲的移民纳入进来就不是什么不可理解的事了；而作为一位侨民，纳博科夫一向忠实于自己本民族的传统文化。”也就是说，纳博科夫的作品除了拥有上世纪五六十年代美国文学的特点之外，还带有俄罗斯文学传统的某些特点，尤其是后者的现实主义文学传统。具体来说，在20世纪五六十年代英美新批评理论和俄国形式主义理论风靡一时的文化背景下，很多知识渊博的作家在这些文学理论的指导下，从不同层面在小说文本中进行各种艺术试验，其中包括后现代主义的拼贴、戏仿、黑色幽默等形式因素的试验。纳博科夫就是其中的一员。正如张鹤所总结的：“纳博科夫的小说向来以复杂的多主题和精妙的结构而著称，其叙述技巧也是多种多样，他尤其喜欢运用各种复现、镜像、戏仿和错位来展现人物在现实生活中的荒诞处境和孤独的内心。”因此，在他的小说中，存在主义和形而上的哲学意味也较为浓厚。常被认为体现出文学与道德感尖锐冲突的《洛丽塔》也提出了这样的哲学问题：“在不可抗拒的时间面前人的渺小感和失败感。永恒只存在于理念之中，对时间而言，人的永恒就是虚无。”

但是，纳博科夫的小说无论在形式上的先锋色彩如何浓厚，在内容主题上是怎样地复杂精深、玄奥多义，作者却始终以俄罗斯现实主义文学传统中的注重细节描写为根基，来加强作品的现实感，这主要体现在对人物心理进行细致入微的摹写，以及各类生活细节的勾勒上。当然，这些现实主义色彩的细节描写，在作者手中已经有所变形，加上了一些带有现代主义和后现代主义色彩的幻觉、梦境等因素，目的是为了更真切地展现人物形象和他们的生存环境。也正是这些现实主义细节描写的存在，才使纳博科夫的作品在进行当时流行的后现代主义艺术形式试验的同时，能够兼顾到小说作品内容具有的社会意义，从而使这些作品能够具有雅俗共赏的美学效果和一定的故事性，并没有随着后现代主义文学思潮在当下的衰退，而降低其艺术价值和失去对读者的吸引力。

虽然一生中与妻子薇拉罕有分离，作家仍坚持为她写情书，超过50年。

弗拉基米尔·纳博科夫在逾半个世纪的岁月中为妻子薇拉写就的情书，透露了作家不为人知的身份——20世纪最伟大的爱情写手。纳博科夫的儿子德米特里收藏的300多封信将以英文出版。俄文杂志Snob刊登了这组俄语信件的选集。

这些信让人得以一窥纳博科夫和薇拉·斯洛宁，也即后来的薇拉·纳博科夫的罗曼史，从1923年在柏林的初会直到1977年作家在瑞士去世前夕。

纳博科夫大部分著作都题名献给妻子，妻子既是他的编辑又是翻译。这对夫妻一生中几乎从未离开过对方，尽管如此，他们的独子还是在妈妈的遗物中发现了300多封老爸写的信。薇拉给丈夫的信已经被她自己销毁了。

除小说诗歌外，还发表过贬抑托马斯·曼的评论，和4卷普希金的《叶甫盖尼·奥涅金》的译作和论述。70年代，他的声望达到顶峰，被誉为“当代小说之王”。

纳博科夫的艺术观：纳博科夫有很多深刻的见解：“风格和结构是一部书的精华，伟大的思想不过是空洞的废话。”他认为伟大的作家集三者于一身：讲故事的人，教育家和魔法师。他强调的是后者，认为大作家最要紧的是大魔术师。他并不看好现实主义，认为这是一个伪名词。他崇拜纯艺术，称文学作品为神话故事，强调作品的虚构性。

他说：“文学是创造，小说是虚构。说某一篇小说是真人真事，这简直是辱没了艺术，也辱没了真实。”他认为“狼来了”的故事就是绝妙的文学，因为在丛生野草中的狼和夸张故事中的狼之间有一个五光十色的过滤片，一幅棱镜，从而形成一种艺术所需要的迷幻效果。

他反复重申，“任何一部杰出的艺术作品都是幻想，因为它反映的是一个独特个体眼中的独特世界。”他举了很多例子来说明，对每一个人来说，都是一个不同于他人的世界。因为大多数客观词汇各自都有完全不同的主观含义。事实上，人们的这种主观生活是如此的强烈，以至于它能使所谓的客观存在成为一个空洞的、破碎的外壳。

他的作品同样体现了他的艺术观。在这部讲稿里，这位富有朗诵天赋的教师飞光溢彩的语言，才气横溢的讲授，情趣昂然的机智，他身上的艺术气质和科学的精确巧妙地融为一体，使他成为了一个奇妙的魔术师。他为他的学生，为我们这些如今的读者，铺展开了一个多么美妙奇幻的世界。在这个世界里，胜景处处，芳草萋萋，落英缤纷，带给我们无与伦比的艺术享受。

纳博科夫的阅读观：他要求学生在阅读的时候不要先入为主，因为这样第一步就走错了，而且会越走越偏。而是要“把它当作一件同我们了解的世界没有任何明显联系的崭新的东西来对待”，研究得越周密越好。