氏纲是父亲尹贤的从兄弟细川高国的养子。养父细川高国在仇敌细川晴元的反击下兵败身亡，亲生父亲尹贤也被奉晴元之命的木泽长政杀死。两位父亲的杀身之仇，使得氏纲自那以后一直在窥视击破晴元的机会。

天文12年（1543年），氏纲终于以复权为名义在和泉国举兵，联合纪伊国的畠山政国、游佐长教，筒井氏等畿内的权威人士（此外还获得了时任将军足利义晴的支持），但当时晴元的力量还很强大，使得氏纲等人几乎处于压倒性的不利状况。

然而，三好政长（宗三）的待遇使得晴元军核心三好长庆叛逃到氏纲一方，成为形势大变的决定性因素（江口之战）。天文18年(1549年)，终于破晴元军入京都，成功将晴元驱逐到近江国。

天文21年（1552年），随长庆一起上洛，并被任命为幕府管领。但他只是长庆的傀儡，全无实权。后来移居摄津国淀城（处于长庆监视之下），失意中，于永禄6年12月20日（1564年1月4日）在当地死去。他死后，再无人被任命为室町幕府的管领。