更新时间：2022-01-21 15:10
细菌感染性疾病是一类严重危害人类健康的疾病，目前，临床上用于治疗细菌感染性疾病的药物主要为抗菌药物，但抗菌药物的滥用导致耐药菌尤其是多重耐药菌迅速增加，使其不能有效控制感染，成为临床处理的难题，也给社会带来了沉重的经济负担。细菌疫苗能提高易感人群对病原菌的抵抗力，降低病原菌感染的发生率，有利于感染性疾病的控制，所以，开发相关细菌疫苗一直是该领域的研究热点。实践证明，细菌疫苗在过去一个多世纪的发展中取得了辉煌的成果，对预防细菌感染性疾病发挥了巨大作用。随着免疫学、分子生物学等科学的不断进展，细菌疫苗的类型、组成都发生了很大变化，出现了组分疫苗、DNA疫苗等新型疫苗。
疫苗的概念是18世纪末Jenner发现事先接种牛痘能够阻止天花发生之后被首先提出来的，但在其后的100多年间却没有新的疫苗出现。19世纪末，法国微生物学家巴斯德发现将在人工培养基上培养传代后的鸡霍乱弧菌注射小鸡后不能使小鸡致病，并且再用野生的霍乱弧菌攻击这些已被注射过的小鸡，他们也不会发生霍乱。1881年，巴斯德据此将炭疽杆菌在42~43℃的环境下培养2周后，制成人工减毒炭疽活疫苗，随后进行的动物实验结果表明炭疽疫苗对动物具有保护作用。这一划时代的研究结果标志着细菌疫苗的问世，奠定了疫苗学的基础。
19世纪末至20世纪初，细菌疫苗是疫苗学的主要研究领域。除巴斯德外，这一时期内还涌现出Emil、Kolle、Calmette、Guerin等一大批疫苗学先驱。Emil将白喉外毒素给动物免疫，收集动物血清，发现其中存在一种能中和白喉外毒素的物质，称为抗毒素。后来，他又将白喉杆菌外毒素和破伤风杆菌外毒素经甲醛处理脱毒成为类毒素，以类毒素作为疫苗预防接种得到了满意的效果。这是免疫治疗的开始，为此他获得了1901年的第一个诺贝尔医学奖。
Kolle于1896年将霍乱弧菌加热灭活，制备成灭活疫苗。1902年，此疫苗在日本霍乱流行区大规模使用，取得了很好的保护效果。Calmette将一株牛型结核杆菌在甘油胆汁马铃薯培养基连续培养13年传代213代，于1921年获得减毒的卡介苗（BCG）。Pereira等研究发现给学龄期儿童接种BCG能显著减少结核分支杆菌感染。除了上述疫苗外，百日咳杆菌、伤寒杆菌、鼠疫耶尔森菌等细菌疫苗也于这一时期成功制备。
20世纪后期至今，分子生物学、免疫学、微生物学等相关科学发展迅猛。以此为基础，细菌疫苗又有了较大的发展，出现了组分疫苗、DNA疫苗等多种现代新型细菌疫苗，这为研发及生产更加安全、性质稳定、保护性好的细菌疫苗带来新的希望。现将这几种现代新型疫苗介绍如下。
1、 组分疫苗
经典的减毒活疫苗和灭活疫苗是细菌疫苗研究的基础，但是这类疫苗成分复杂，存在可能能引起免疫副反应的物质，其安全性及有效性都有待进一步提高。随着科技的进步，人们对各致病菌具体免疫组分的认识不断深入，组分疫苗的研制因此兴起并迅速成为细菌疫苗领域的研究热点。目前，组分疫苗种类繁多，就其实质而言，可以划分为以多糖为基础的组分疫苗和以蛋白质为基础的组分疫苗，但目前市面上使用的主要是以多糖为基础的组分疫苗。1974年批准生产的A群流脑多糖疫苗是第一个细菌组分疫苗。1977年肺炎链球（Streptococcus pneumonia, S.pn）14价多糖疫苗投入生产，1983年WHO专家建议用新研制成功的肺炎链球菌23价多糖疫苗代替14价多糖疫苗，该疫苗对所覆盖血清型的S.pn感染具有一定的保护作用，但是由于S.pn多糖荚膜分子量小，属于非T细胞依耐性抗原，对免疫系统发育不完善的2岁以下小儿保护性弱，故存在一定不足。在这一时期，人们发现多糖及蛋白质的结合会激发T细胞免疫来帮助刚出生的小动物产生免疫性，这一伟大发现打开了研发多糖蛋白结合疫苗的大门。依据多糖蛋白结合技术研发出的以破伤风类毒素为载体的b型流感嗜血杆菌多糖蛋白结合疫苗(PRP-T)对所有b型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type b ,Hib）侵袭性疾病的预防效果达95%，对Hib肺炎的预防效果甚至达到了100%。目前，肺炎链球菌荚膜多糖-CRM197疫苗、A群及C群流脑荚膜多糖蛋白结合疫苗已在临床上广泛应用。许多细菌在生长过程中产生大量蛋白质，其中某些蛋白质在细菌的黏附、侵袭过程中发挥重要的作用。绝大多数的蛋白质抗原属于T细胞依赖（TD）抗原，含有T细胞和B细胞表位，能刺激机体产生体液和细胞免疫，具有免疫记忆功能。随着蛋白质组学和基因组学技术的进步，大量的蛋白质和其编码基因被筛选出来，蛋白组分疫苗由此成为细菌疫苗的新的研究方向。1982年，Valenzuela将乙型肝炎病毒表面抗原基因片段重组到酿酒酵母中，重组后的酵母成功表达乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）。这一突破性的技术为研制蛋白疫苗奠定了基础。1986年9月，默克公司生产的重组酵母乙肝疫苗获得美国FDA的批准成功上市，这是第一个也是目前使用最成功的蛋白疫苗。1998年12月，葛兰素史克公司开发的重组伯氏疏螺旋体表面蛋白A(OspA)疫苗得到美国FDA的批准上市。目前，霍乱弧菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌的蛋白疫苗的开发已进入动物实验阶段，幽门螺杆菌的蛋白疫苗已进入III期临床实验阶段。相信在不久的将来会有不少细菌的蛋白疫苗问世。
2、 DNA疫苗
DNA疫苗安全性好，制备、储存方便，可在同一个质粒载体上克隆多个目的基因从而达到一种疫苗预防多种疾病的效果，更重要的是它模拟了自然状态下机体感染外源性病原微生物后在体内表达抗原及诱生免疫反应的过程。1989年，Wolff将DNA质粒注射到小鼠的骨骼肌后，意外地发现外源基因可以在骨骼肌细胞中表达，且表达产物的活性可长达2个月。1992年，Tang等将CMV启动子表达的人生长激素（hGH）基因以基因枪注射的方法注入小鼠耳内，3~6周后在小鼠体内检测到高滴度的抗hGH特异性抗体，上述研究直接导致了DNA疫苗的诞生。目前，已有多种细菌DNA疫苗的研究正在全球范围内展开。
“超级细菌”（superbugs）是指对抗生素有超强耐药性细菌的统称。随着抗生素滥用问题日益严重，耐药细菌不断出现并呈全球化流行趋势，“超级细菌”的家族也越来越庞大，已成为引起临床感染的严重病原菌，可能面临无药可治的境地。2014年世界卫生组织发布的《抗菌素耐药：全球监测报告》显示：每年美国因感染超级耐药细菌而死亡的人数高达6.3万人，欧盟范围内死亡人数也有2.5万人。超级细菌每年在美国造成的死亡人数远超过感染艾滋病毒的死亡人数。若超级细菌在全球范围的扩散得不到有效遏制，由此造成的死亡人数每年可能增加1000万人。而为应对超级细胞蔓延，到2050年，世界需要支出100万亿美元。美国政府于2015年3月27日公布了1项为期5年的国家行动计划，以应对“紧迫而严重”的细菌耐抗生素威胁。大力推动这一计划的美国总统奥巴马指出：“抗生素耐药是当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一”。加速疫苗研发是对抗细菌耐药的重要举措。
针对超级细菌的流行趋势，研发新型抗生素或新的治疗手段迫在眉睫。新型抗生素的研发周期长，且细菌耐药的发展速度远远快于新药的研发速度。而疫苗接种在人类健康史上对于控制严重致病菌的感染、流行起到了重要的作用，特异性疫苗将从源头上控制超级细菌的传播与感染。肺炎链球菌结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine, PCV）的使用已经证明疫苗可以降低耐药细菌的感染率以及细菌的耐药率。2000年上市的第1代肺炎球菌疫苗为七价肺炎疫苗（PCV7），有效地预防了7种血清型的肺炎链球菌的感染，但其保护效果仅限于疫苗内的血清型别，随着疫苗使用过程的延长，疫苗血清型以外菌株所致的感染增加，并且耐药性也增强，主要为血清型19A。2010年新一代十三价肺炎疫苗（PCV13）上市，该疫苗可以预防13种血清型肺炎链球菌，包括了耐药的肺炎链球菌血清型19A，显著降低了耐药肺炎链球菌包括血清型19A的感染。肺炎链球菌疫苗的应用成为控制耐药细菌感染的一个成功范例。无论是抗生素耐药细菌还是抗生素敏感细菌，疫苗均可以减少其感染，并减少细菌抗药性的传播。
超级细菌疫苗的优势与特点主要为：（1）疫苗的使用不受临床现有细菌耐药机制的影响；（2）疫苗可以大大降低细菌的感染从而减少抗生素的使用。抗生素使用的减少将减低抗生素耐药的选择压力，进而延缓细菌耐药的出现和传播，打破了“抗生素使用-耐药-抗生素滥用-泛耐药”的恶性循环。（3）疫苗具有非常强的特异性，仅仅针对特定的病原菌，不会对人体的正常菌群产生影响，克服了抗生素使用导致菌群失调的副作用。因此，超级细菌疫苗研发已被WHO、欧美国家政府及辉瑞、诺华、葛兰素时可等医药巨头公司所重视。