更新时间：2022-06-12 20:56
这个家族成员在氨基酸序列上有着高度的同源性，其蛋白质结构中包括;N末端的胰岛素样生长因子结合区、血管性假血友病因子(vonWilebrandfactor,vWf)C型重复区、血小板反应蛋白(thrombospondin,TSP)1型重复区以及富含半胱氨酸的C末端结合区四个主要结构区域。人类CTGF基因位于6q23.1，是一种早期快速反应基因，CTGF属一类新的富含半胱氨酸生长因子家族，目前该家族共有CTGF/fisp-12,cef10/Cyr61和Nov三个成员。最初研究发现CTGF对成纤维细胞具有趋化及促有丝分裂作用，随后发现按不同的细胞类型，CTGF还具有促细胞增殖、迁移及分化等作用。近来，大量研究进一步发现， CTGF与包括血管、皮肤、心脏、肾脏、胰腺、肺及肝脏等在内的许多组织器官纤维化发生发展密切相关。
肝纤维化是各种慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段，是一种复杂的进展性病理生理过程。涉及许多细胞因子及细胞内信号分子网络、肝星状细胞（HSC）活化、增殖以及细胞外基质（ECM）基因上调等多个环节。CTGF因具有明显的丝裂原性和趋化性，能诱导成纤维细胞增殖和分泌ECM而越来越受到关注。
大鼠体外研究显示新分离大鼠静止的HSC不产生CTGF，伴随着细胞表型转化，大鼠HSC产生和分泌CTGF，而TGF--β1、PDGF、脂质过氧化物、乙醛均可刺激大鼠HSC产生CTGF。外源性CTGF可刺激大鼠HSC增殖、粘附、及增加I型胶原的合成。在CCl4大鼠肝纤维化模型CTGF呈现包括HSC在内的多细胞表达的特征。大鼠体内外研究结果说明来源于旁分泌的CTGF参与大鼠静止HSC的激活，而激活的HSC又可自分泌大量CTGF进一步作用于HSC。因此在肝纤维化中，CTGF是一种与纤维化过程密切相关的促纤维化细胞因子，HSC是其主要来源，而CTGF表达上调，也是HSC活化的中心环节。CTGF不仅可直接导致原代HSC活化、增殖及迁移，还能促进活化HSC合成及分泌ECM，同时肝胶原构成比发生变化，Ⅰ、Ⅲ型胶原特别是I型胶原显著增加。因此认为，CTGF在肝纤维化发生发展中起着重要的作用。
与转化生长因子-β
转化生长因子-β(TGF-β)家族含有三个密切相关的异构体（TGF-β1，TGF--β2，TGF--β3）。TGF--β1是肝纤维化发生学重要的细胞因子。TGF-1参与HSC的初始激活、促进HSC产生以胶原为主的ECM，TGF--β1在肝内过度表达可引起严重的肝纤维化。CTGF和TGF--β1共同承担诱导肝纤维化发生的功能，TGF--β1通过调控CTGF启动子内TGF--β1反应元件和Smad结合元件诱导CTGF的产生；CTGF是TGF--β1诱导大鼠HSC、胰星状细胞、成骨细胞合成ECM的下游介导者。在CTGF启动子序列128～162位置上存在着一个重要的TGF-β1调控元件,认为CTGF是TGF-β1的直接下游效应介质，主要在瘫痕形成、损伤修复与病理状态下纤维化的形成方面起作用。在许多纤维化疾病中CTGF与TGF-β1的表达同步增高,TGF-β1主要在组织纤维化病变的早期表达,而CTGF持续表达被认为是纤维化病变缓慢进展的重要因素,CTGF表达增加可能是器官纤维化发生发展的中心环节[53]。研究表明HSC表面存在多种CTGF受体，如低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)、整合素(Integrin)、硫酸肝素蛋白多糖(HSPGs)等，CTGF能参与激活HSC，刺激HSCECM的分泌，而激活的HSC分泌TGF-β和CTGF的能力均有上升，因此，TGF-β、CTGF与HSC之间相互作用在肝纤维化的发生发展过程中起着非常重要的作用。
研究发现有多种因素可以影响TGF--β诱导的CTGF的表达,不同程度地起到抑制肝纤维化的作用：(1)cAMP水平升高可激活PKA或PKA依赖蛋白激酶，使转录因子磷酸化，从而抑制成纤维细胞中TGF-β诱导的CTGF表达，进而抑制胶原的合成，但对CTGF促细胞增殖的作用以及成纤维细胞基础表达的CTGF却无影响。(2)TNFα可抑制正常人和硬皮病患者皮肤成纤维细胞中TGF-β诱导的CTGF表达和胶原合成，但对硬皮病成纤维细胞CTGF的基础表达却无抑制作用，有人证实TNFa对CTGF的抑制作用通过p38激酶和ras/MEK/ERK途径实现，能被核因子B(NF-kB)抑制剂阻断，与三磷酸肌醇无关。(3)前列腺素E2(PGE2)能下调TGF-β刺激的成纤维细胞表达CTGFmRNA和蛋白。(4)白介素-4能降低TGF-β诱导的CTGFmRNA水平，但不影响TGF-β诱导的FN和a(I)胶原的表达[57]。(5)过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)可抑制血管平滑肌细胞中TGF-β诱导的CTGF表达，过量表达Smad3可逆转这种作用。
目前认为，TGF-β是促进肝纤维化发展的最重要细胞因子之一，过度表达TGF-β的转基因小鼠会引起广泛的纤维化，包括严重的肝纤维化。近有研究报道，抗TGF-β或抗Smad的治疗可以阻止纤维化的发生和发展，但由于TGF-β作用的靶细胞种类多，效应复杂，完全阻断其表达或活性的后果是难以预料的。CTGF表现出与TGF-β不同的生物学活性，作用比较单一，主要介导TGF-β的促纤维化作用，并且它只在间质细胞中表达，其作用也只局限于结缔组织。因此，靶向CTGF的抗肝纤维化治疗不影响TGF-β抗炎和调节免疫功能，是一个较阻断TGF-β更有效和特异的靶点。