在经过慎密准备之后，尤利安终于展开了对东方的远征行动。尤利安知道，要一战击败波斯这个庞然大物，必须集结足够大的兵力。所以，在公元363年的春季，他率领九万五千人的大从安条克誓师出征，向波斯领土进军。此外，他还集中了超过一千艘各式船只与五十艘平底船以为溯底格里斯河南下作战做准备。大军自东南经过阿勒颇再转向东北前进。四月份，尤利安在祭扫卡莱战役古战场之后，就在卡莱之地等侯全军集结完毕。

在卡莱，尤利安制定了作战计划：由普罗柯庇乌斯与埃及公爵塞巴斯蒂安率3万（一说18000）兵力从北路进军，作为疑兵扰乱波斯方面部署，并试图与亚美尼亚的援军会合，自己则率领剩下的部队沿底格里斯河进军，对美索不达米亚腹地展开进攻。最后，两路大军于泰西封会合，预计于此处歼灭波斯军主力，以结束战役。

萨珊王朝方面似乎看破了尤利安的疑兵之计，认定敌方将由皇帝本身的部队担任作战主力。于是作出部署如下：重兵驻守底格里斯河畔的军事重镇佩里萨波（今伊拉克安巴尔），同时，在泰西封附近集结优势兵力待机。一旦罗马军队遭遇严重消耗，就直接在泰西封地带诱歼之，反之则再寻找机会。波斯方面的计划是，尽可能将尤利安军与普罗柯庇罗斯两支集团分割歼灭，不要让这两个集群合流。

结果出波斯所料，亚美尼亚军队的行动尚算迅速，四月中旬，亚美尼亚国王提安二世率领三万兵力与普罗柯尼罗斯、塞巴斯蒂安的军队会合。随后急转向南，试图与皇帝本人的部队会合。而尤利安也于4月27日率军对佩里萨波展开攻击，两天之后破城，歼灭敌军数万人。随后，尤利安兵团与普罗柯庇乌斯兵团各自开始向东南移动，两路共计逾十万人的兵力开始向泰西封挺进。

泰西封之战

基于如此情况，沙普尔任命大将梅瑞纳把守泰西封，自己则离开到别处去整顿兵力。梅瑞纳在受命之后，便积极构建防御工事，日夜操练，以应对罗马军队进攻。

5月29日，尤利安果然率军来到泰西封城下，此时尤利安吸收了其他各同盟军兵力，人数一共有83000余人，在数量上明显占据优势。不过梅瑞纳并不打算一开始就凭城坚守，他试图先驱动精锐部队，与罗马军作背城之战：在底格里斯河的岸上设置阵地，击罗马军于半渡。

此时城内的波斯军虽数量偏少，但十分精锐：战斗力强劲的链铠骑兵（κλιβανοφόροι）与堪称波斯镇军之宝的铁甲骑兵（κατάφρακτος）皆可堪一战，此外城内甚至还有些许战象可供使用。他预计，决战时将最重要的铁甲骑兵部署在中路，而链铠骑兵则分配于两翼，以包抄敌军。设置好计划之后，他便领兵出击，在城下布阵。

当波斯方面真的在底格里斯河对岸施展出此般阵形的时候，阵容之严整甚至令罗马方面的许多低级军官感到惴惴不安。尤利安则不以为然，在他看来，梅瑞纳这一黄口孺子根本不足为惧。面对波斯军的一字阵，他摆出了新月阵以应敌。计划在一旦强渡底格里斯河之后就立刻收拢阵形，将急着攻击的波斯军反过来包围在核心。

在罗马军队渡过底格里斯河的时候，波斯军队果然开始迎击，而就当波斯军试图撕裂罗马军阵形的时候，罗马军的两翼在尤利安的布置下迅速合拢，使得波斯军立刻被往中央推挤。此时，波斯方最倚重的铁甲骑兵在重围之中也失去了其作用。梅瑞纳眼看这样下去一旦罗马军两翼合拢本部将会被敌人包围并歼灭，为了保存实力，他立刻下令撤退。波斯军趁罗马军两翼之间的缝隙拼命冲出，退入了泰西封城内。

此战充分表现出了尤利安的出众的指挥才能：据说此次遭遇战罗马方面仅伤亡七十人，却斩获波斯2500至6000颗首级。紧接着尤利安便率军猛攻泰西封，梅瑞纳率城中军民誓死抵抗，罗马军强攻一天，无法攻克。

在攻城战之后，沙普尔为了稳住尤利安，向尤利安献上了大量金银珠宝以求和，但被尤利安拒绝。此时尤利安认为本部有能力攻下泰西封。然而在接连围攻了数天依旧无法破城之后，尤利安发现自己部队面对一个严峻的问题，就是本部严重缺乏攻城武器。这使得罗马军队尽管能在野战中击败波斯军队，但面对固若金汤的泰西封，却只能望城兴叹。

就在这时，尤利安又得到了两个坏消息：沙普尔亲自率领主力部队前往驰援泰西封，数量远超过尤利安军。而更为雪上加霜的是，理应赶来与尤利安会合的普罗柯庇乌斯兵团却与尤利安失去联络。在两路大军会合之前尤利安无法面对这样大规模的敌军。

泰西封久攻不下，敌援军又大举赶至。于是，在军事会议上，许多罗马将领提出直接撤退。但是尤利安不希望自己的东征计划就此泡汤。他提出了一个更大胆的计划：直接与波斯大军决战，尽可能击毙或生擒沙普尔，迫使波斯投降。就这样，他在军事会议上无视了所有将领的建议，下令撤除泰西封的包围，向沙普尔军可能的驻地苏萨前进。

而基于接下来罗马军队将要在波斯内陆进行战斗，则沿着底格里斯河带来的百多条运输船则都将成为废物。在尤利安想来，与其这些废船落入波斯人手里，不如自己先烧毁，所以在6月3日，尤利安下令焚毁了所有随军带来的运输船，然后渡过幼发拉底河向东进军。

罗马军陷入困境

后来的事实证明，尤利安冒进深入的计划是极其冒险与不理智的。尤利安之所以实施这样冒进的计划，是设想在泰西封与苏萨之间人口稠密交通发达的地带，必然有许多城市与村落可供劫掠，这样就能够通过“以战养战”的方式恢复元气，并挫伤敌方经济，可最后实施进来尤利安才发现自己错得离谱。

沙普尔早就料定尤利安会选择直扑苏萨与自己进行主力决战，虽然此时他的兵力远胜过尤利安军，但他并不打算立刻就与其决胜。在他看来，罗马军尚多，且战斗力尚强劲，马上就进行决战未必占得到上风。而对于罗马方面试图劫掠波斯领域以恢复元气、挫伤波斯经济的作法，沙普尔针对性的实施了坚壁清野的战术。波斯方面将泰西封与苏萨之间的村镇全部撤空，并转移或销毁了所有罗马方面可以利用的物资。

波斯方面的坚壁清野战术无疑是正确的。当尤利安率军向苏萨前进的时候，沿途的村镇全部变为白地，也就根本没有东西可供罗马方面掠夺，这下罗马方面求粮于敌的计划彻底落空。这对罗马军团而言是极为致命的：无法通过掠夺敌领来获得物资补充，而罗马军剩下的补给也已经极少，根本无法支撑罗马军队前进至苏萨。这样一来，罗马军队士气便持续低靡，并开始不断出现士兵逃亡。

到最后，尤利安也对此次战争的胜负感到绝望。他开始意识到，无论他是否愿意接受此事实，罗马军队必须撤退了。否则一旦补给完全用尽，而自己部队迷失到敌境之内，自己将全军覆没。于是尤利安十分不情愿的下令全军回头，开始撤退。

尤利安率部队向罗马境撤退，试图与普罗柯庇乌斯的兵团会合。而波斯方面，沙普尔在得知了尤利安撤退的消息之后，意识到机不可失，便率领全军开始追击。

最后，6月26日，当尤利安率领部队走到萨迈拉附近的马兰加的时候，沙普尔率领大军追上了他，而波斯太子阿尔达希尔也率军截断了罗马军的道路。此时情况对尤利安十分不利，罗马军因为急行军而严重脱节，大部分部队还在赶路当中，只有三万五千人赶了上来。然而前有堵截，后有追兵，躲已经是躲不掉了，尤利安只能回头与沙普尔进行决战。

战斗极其惨烈，波斯军明显占据数量优势。尽管罗马军队各部队后来最终到齐，却仍然难以迅速突破敌人包围。双方激战数个小时尚未分出胜负，眼看战况陷入僵局，尤利安决定亲自出阵。由于战况紧急，他不急披挂盔甲就策马来到前线，试图提振部队士气。结果罗马军团士气大振，拼死冲杀，冲开敌军数重防御。但尤利安本人因为目标明显，也立刻遭到了波斯方面的集火攻击。在混战中，他被一支标枪射穿肝部，陷入昏迷。而在尤利安落马之际，罗马军队竟然成功逼退波斯军队，冲出重围。

此战双方基本打成平局，双方伤亡都极为惨重。罗马方面大部分士兵战死，主要的指挥官大部分阵亡；而波斯方面也付出与罗马方相当的伤亡，已经无法围歼罗马军。而尤利安则因抢救无效，在当天夜间去世，时年三十一岁。尤利安指任部将约维安为皇帝，嘱托其秘不发丧，趁波斯军尚未整补之际立刻撤退。

约维安奉旨即位，并率军加速撤退，在连续遭受波斯军截击的情况下，约维安试图从底格里斯河西渡未果，全军再度被波斯军包围。在急于脱出困境的情况下，约维安向波斯方面提出议和。作为战败方，约维安只得接受苛刻的议和条件，放弃对美索不达米亚申索主权以及对高加索伊比利亚王国和亚美尼亚的宗主权，并割让包括尼西比斯（今土耳其努塞宾）与辛加拉（今地不详）等十五城。

此次远征的惨败宣告了罗马帝国在中东地区霸权的结束，其中东霸主的地位从此让位于萨珊王朝。

此次会战是罗马帝国时期在中东地区规模最大（双方参战兵力均超过十万）、也是最后一场大规模战役。而从这一战之后，罗马帝国再不曾能组织起如此规模的战役。而罗马帝国自身也在此战役结束的三十余年后即分崩离析，之后便是由拜占庭帝国作为罗马帝国在中东势力的继承人，与萨珊波斯进行着未完的争斗。