HAP的发生必须是宿主与微生物间的平衡向有利于细菌定植和向下呼吸道侵袭的方向发展。

1、致病微生物的来源

（1）口咽部病原菌的定植和繁殖：目前认为口咽部定植细菌的吸入及气管插管球囊上方积聚细菌的吸入是细菌进入下呼吸道造成HAP或VAP的主要途径。形成定植的因素有以下两种：正常情况下口咽部存在正常菌群维持口腔菌群的动态平衡，当出现抗生素不合理使用、气管插管或鼻饲时这种平衡被打破，致病菌可通过进食、医务人员的手在口咽部定植。一般情况下胃液的pH4，如长期鼻饲、使用抑酸剂、十二指肠液胃反流及胃蠕动功能下降等，致病菌可由小肠逆行到胃食管，再上行到口咽部定植。

（2）吸入被污染的气溶胶与直接接种：医院内特别是ICU病房，病原微生物分布极为广泛，形成被病原菌污染的气溶胶。医疗器械（如氧气流量表、雾化器、呼吸机的管路系统和湿化器等）、周围环境（水、病房）和医务人员的手均可被病原菌污染,造成病原微生物在医护人员与患者之间传播。但这并不是HAP感染的主要途径。

（3）血源性感染播散和胃肠道细菌移位：各种感染如疖肿、心内膜炎、静脉导管感染、肠道感染等造成脓毒败血症可形成继发性肺炎，但是在HAP发病中罕见。

2、病人内在因素和治疗的影响 患者基础疾病的严重程度、是否手术、是否接受过抗生素和其他药物治疗、是否行气管插管等均与HAP或VAP的发病有关。

3、病原学 HAP病原学与CAP的病原谱差异很大，细菌是HAP最常见的病原体，约占90%，三分之一为混合感染。不同发病时间、基础状况、病情严重程度、甚至不同地区、医院和部门，HAP病原谱均存在明显差异。

（1）没有MDR菌危险因素、早发性的HAP、VAP和HCAP的病人（I组）：常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感的金葡菌和对抗生素敏感的肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌、沙雷菌等）

（2）迟发性、有MDR菌危险因素的HAP、VAP和HCAP的病人（II组）：常见病原体为铜绿假单胞菌、产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的肺炎克雷伯菌、不动杆菌属等细菌，或合并甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）及嗜肺军团菌。

MDR引起HAP、HCAP和VCA的危险因素包括：

1、先前90天内接受过抗菌药物；

2、住院≥5天；

3、当地社区或特殊医院病房中存在高频率抗生素耐药；

4、HCAP存在危险因素：①最近90天内住院≥2次；②居住在护理之家或扩大护理机构；③家庭静脉输液治疗（包括抗菌药物）；④30d内长期透析治疗；⑤家庭伤口护理；⑥家庭成员携带MDR病原体；

5、免疫抑制性疾病和/或治疗。

表1为HAP的主要致病菌及其耐药状况。

表1 主要致病菌及其耐药情况简介

1、临床表现 HAP的临床表现变化较大，情况复杂，多见于年老体弱、免疫功能缺陷、服用大量激素或免疫抑制剂，行气管插管、气管切开机械通气，胸腹部手术、昏迷及全麻患者。一般病情重、进展快，会迅速转化为重症肺炎。临床症状不典型，当出现精神萎靡、发热、不能解释的呼吸困难加重、呼吸道脓性分泌物增加时，应考虑到HAP可能，尽早行胸部X线检查。典型的高热、寒战、胸痛等急性感染症状不常见。肺部听诊可以闻及散在的中小水泡音，多见于肺底，也可闻及干性罗音和痰鸣音。一般很难见到肺实变的体征。合并肺不张时表现为持续性呼吸困难、呼吸频率加快、吸气性三凹征及低氧血症，查体时发现气管向患侧移位，患侧呼吸音消失。

2、并发症 医院获得性肺炎多由革兰阴性杆菌所致，部分患者可并发肺化脓症、胸膜炎、败血症及感染中毒性休克，甚至并发呼吸循环衰竭。在长期卧床、胸腹部外科手术后、气管插管等患者，由于细菌感染后痰量较多，咳嗽反射减弱，容易发生痰液引流不畅，并发一侧肺不张。病毒感染时可引起心肌炎、脑炎、神经根炎及格林-巴利综合征等并发症。嗜肺军团菌肺炎常伴有严重低钠血症，部分患者并发急性肾功能衰竭、休克和DIC。

1、一般化验检查 细菌性肺炎外周血白细胞计数常升高，中性粒细胞多在80%以上，并伴有核左移，细胞内可见中毒颗粒。老年体弱、酗酒、免疫功能低下者白细胞计数可不增高，但中性粒细胞的百分比仍高。肺炎支原体或肺炎衣原体肺炎白细胞正常或稍高，血沉加快，可有冷凝集试验阳性。军团菌肺炎可有肝酶升高、血钠降低。另外动脉血氧饱和度、动脉血气分析、肝肾功能、电解质均有助于诊断。

2、胸部影像学检查 胸X线片或胸部CT显示两肺散在斑点状、小片状及结节状浸润阴影或间质性改变，以两下肺多见，也可表现为弥漫性小片状模糊影。随病情的发展病灶密度可以增高或融合，或形成小空洞。粒细胞缺乏、严重脱水患者并发HAP时X线检查可以阴性,肺孢子菌肺炎有10%～20%患者X线检查完全正常。

3、病原学检查 对于病原学检查，HAP的要求比CAP更严格。应遵循以下原则：①除呼吸道标本外常规做血培养2次和胸腔积液（合并胸腔积液时）。②呼吸道分泌物培养尤须重视定量或半定量培养。HAP特别是机械通气患者的痰标本 （包括下呼吸道标本 ）病原学检查存在的问题不是假阴性，而是假阳性。培养结果意义的判断需参考细菌浓度。此外，呼吸道分泌物分离到的表皮葡萄球菌、除奴卡菌外的其他革兰阳性细菌、除流感嗜血杆菌外的嗜血杆菌属细菌、微球菌、肠球菌、念珠菌属和厌氧菌临床意义不明确。③在免疫损害宿主应重视特殊病原体 （真菌、伊氏肺孢子菌、分支杆菌、病毒 ）的检查。④为减少上呼吸道菌群污染，在选择性病例应采用侵袭性下呼吸道防污染采样技术。⑤在ICU内HAP患者应进行连续性病原学和耐药性监测，指导临床治疗。⑥不动杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙雷菌、肠杆菌属细菌、军团菌、真菌、流感病毒、呼吸道合胞病毒和结核杆菌可以引起HAP的暴发性发病，尤应注意监测、追溯感染源、制定有效控制措施。

（1）标本采集和微生物学检查

1）痰：是最方便和无创伤性病原学诊断标本，但咳痰易遭口咽部细菌污染。依次痰标本质量好坏、送检及时与否、实验室质控如何，直接影响细菌的分离率和结果解释，必须加以规范。痰标本须在抗生素治疗前采集标本。嘱病人先行漱口，并指导或辅助病人深咳嗽，留取脓性痰送检。无痰病人检查分支杆菌和伊氏肺孢子菌可用高渗盐水雾化吸入导痰。真菌和分支杆菌检查应收集3次清晨痰标本。采集后应尽快送检, 不得超过2小时。延迟送检或待处理标本应置于4℃保存（ 疑为肺炎链球菌感染不在此列），保存标本应在24小时内处理。对于通常细菌, 要先将标本进行细胞学筛选，一般认为痰直接涂片光镜检查每低倍视野鳞状上皮细胞25个，或鳞状上皮细胞:白细胞<1:2.5可作为合格标本。

2）经纤维支气管镜（ 纤支镜） 或人工气道吸引：纤支镜插入到病变部位或分泌物较多的支气管吸引痰液，把标本接种于培养皿后送检。已建立人工气道者，可经人工气道插入纤支镜，或用吸痰管经人工气道盲插进入下呼吸道取痰标本送检。此法受口咽部细菌污染的机会较咳痰为少, 如吸引物细菌培养其浓度≥105cfu/ml可认为是感染病原菌，低于此浓度者则多为污染菌。

3）防污染样本毛刷（protected specimen brush，PSB）：PSB 是一尼龙刷，外套双层塑料管，外套管远端用聚乙二醇封口。PSB 经纤支镜采样，也可经人工气道插入采样。纤支镜到达肺炎引流的支气管腔内后，PSB经纤支镜插入并超越前端1～2cm，伸出内套管顶去聚乙二醇封口，越过外套管约2cm，随后将毛刷伸出内套管约2～3cm 刷去分泌物。然后毛刷、内套管顺次退回外套管内，最后拔出整个PSB。用乙醇消毒PSB 外套管，以无菌剪刀剪去内外套管顶端部分，然后毛刷前伸，将其剪下置于装有无菌生理盐水的试管中，充分摇荡后把稀释液送检培养。如细菌浓度≥103cfu/ml，可认为是感染的病原体。

4）支气管肺泡灌洗（ bronchial alveolar lavage,BAL）：行BAL时，把纤支镜嵌在肺炎部位相应的段或亚段支气管，注入生理盐水20 ml，然后吸引灌洗液送检培养。对已建立人工气道者，可用防污染导管直接插入下呼吸道行BAL。如细菌浓度≥104cfu/ml,防污染BAL标本细菌浓度≥103cfu/ml，可认为是致病菌。

5）经皮细针吸检（percutaneous fine- needle aspiration，PFNA）和开胸肺活检：PFNA是经胸壁皮肤插入22号针到实变的肺组织负压吸引标本作培养；开胸肺活检是直接打开胸腔对感染组织进行活检取标本培养和病理检查。这两种方法的敏感性和特异性很好，但由于是创伤性检查，容易引起并发症，如气胸、出血等，临床一般用于对抗生素经验性治疗无效或其他检查不能确定者。非十分必须时一般不采用。

6）血和胸腔积液培养：血和胸腔积液培养是简单易行的肺部感染的病原学诊断方法。标本采集方便、安全、污染机会少、特异性高，但阳性率相对较低，故临床上常被忽视。肺炎患者血和痰培养分离到相同细菌，可确定为肺炎的病原菌。如仅血培养阳性，但不能用其他原因如腹腔感染、静脉导管相关性感染解释菌血症的，血培养的细菌也可认为是肺炎的病原菌。胸腔积液培养到的细菌则基本可认为是肺炎的致病菌。由于血或胸腔积液标本的采集均经过皮肤，故其结果须排除操作过程中皮肤细菌的污染。

（2）血清学标本的采集和免疫学诊断：采集间隔2～4周急性期及恢复期的双份血清标本，主要用于非典型病原体或呼吸道病毒特异性抗体滴度的测定。

1）血清肺炎支原体抗体检测：颗粒凝集试验、补体结合试验（CF）和酶免疫测定法（EIA）；

2）血清肺炎衣原体抗体检测：微量免疫荧光试验（MIF）、补体结合试验（CF）和酶免疫测定法（EIA）；

3）血清嗜肺军团菌抗体检测：间接荧光抗体法（IFA）和酶免疫测定法（EIA）；

4）嗜肺军团菌I型尿抗原检测：酶联免疫测定法；

5）血清流感病毒、呼吸道合胞病毒等抗体检测：补体结合试验（CF）、酶免疫测定法（EIA）、乳胶凝集实验（LA）和荧光抗体染色（FA）；

6）肺炎链球菌尿抗原检测（免疫层析法）；

7）血液标本中真菌细胞壁成分曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）和1,3-β-D葡聚糖抗原（G试验）的检测，是诊断侵袭性真菌感染的微生物学检查依据之一，其敏感性和特异性均达到80%以上。GM检测对诊断侵袭性曲霉感染有临床意义，可在临床症状和影像学尚未出现前数天表达阳性，对高危患者连续动态检测（每周2次）具有早期诊断价值。

（3）检测结果诊断意义的判断：参见文章CAP部分。

4、组织学诊断 对于分支杆菌、真菌、病毒、肺孢子菌等感染，病理组织学检查具有诊断意义。肺组织标本可通过经皮针吸或通过活检枪行肺活检、经纤支镜肺活检、开胸肺活检、经胸腔镜肺活检等方法获得，标本应至少留取2份，分别送组织病理学检查和培养。组织病理学检查是诊断肺真菌病的主要方法之一，肺真菌病的基本病变有化脓性炎症、非化脓性炎症、形成肉芽肿（可似结核样改变）、凝固性坏死和血管炎等，某些真菌病无炎症反应，这些改变无确诊价值，确诊需要在病变组织中发现真菌。除了着色真菌有自然色素外，多数真菌在组织中需染色后才能在镜下可见。苏木素-伊红（H-E）法、革兰染色法、Gridly染色法、姬姆萨染色法、Grocott甲基胺银（GMS）法和过碘酸锡夫（PAS）染色法等均可用于真菌染色。对于怀疑真菌病的标本，应选取较特异的染色方法，GMS法和PAS法较常用。免疫组化或荧光抗体染色可特异识别个种真菌，主要用于鉴别真菌品种。

1、诊断标准 HAP临床诊断与CAP相同，但临床表现、实验室和影像学所见对HAP的诊断特异性甚低。2005年ATS关于HAP临床诊断包括X线胸片提示新出现的或渐进性渗出灶，结合3项临床表现（体温>38℃，WBC增多或减少，脓性痰）中的2项，是开始抗菌药物经验治疗的指证。粒细胞缺乏、严重脱水患者并发HAP时X线检查可以阴性，伊氏肺孢子菌肺炎有10%～20%患者X线检查完全正常。临床诊断2～3天后需重新评估，决定抗菌药物的使用。

HAP病情严重程度的评价可以参考CAP的重症诊断标准。

轻、中症：一般状态较好，早发性发病（入院5天、机械通气<4天），无高危因素，生命体征稳定，器官功能无明显异常。

重症：同CAP。晚发性发病（入院>5天、机械通气>4天）和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎规定标准，亦视为重症。

2、鉴别诊断 HAP的诊断应与肺部其他浸润性疾病相鉴别，见表2。

表2 HAP的主要鉴别诊断

1、尽可能避免使用气管插管及反复插管，必须机械通气，应尽可能选用无创方式，经口插管优于经鼻插管。

2、气管内插管的水囊压力应保持在20cmH2O以上，以防水囊周围的病原菌漏入下呼吸道。采用声门下分泌物持续吸引。

3、及时清除呼吸及循环中污染的冷凝剂。

4、应尽量避免使用麻痹性药物，并尽量减少使用镇静剂，争取尽快脱机。

5、患者采用半卧位30～45°，避免仰卧位，可减少误吸，对于肠内营养患者尤其如此。

6、肠内营养优于肠外营养，因为肠内营养能减少中心静脉导管相关的并发症，预防小肠黏膜绒毛萎缩，减少细菌定植转移。

7、口服抗菌药（选择性消化道去污染），能减少ICU患者HAP的发生，帮助抑制MDR病原菌的爆发，但不推荐常规使用，尤其对于有MDR病原菌定植的患者。

8、预防性全身使用抗菌药能减少HAP的发生，但如在病原菌潜伏期内使用抗菌药，则MDR病原菌感染的可能性增高。有证据表明在闭合性颅脑损伤患者急症气管插管后24小时内预防性全身应用抗菌药，能预防ICU获得性HAP。。

9、尽量避免或减少使用H2-受体阻滞剂和抗酸剂，或以硫糖铝取代之。硫糖铝能减少HAP发生，但消化道大出血的发生率稍高。

10、输注红细胞及其他人血制品应严格掌握指征。

11、强化胰岛素治疗使血糖维持在4.5～6mmol/L，能减少ICU患者发生院内感染的概率、肺炎发病率和病死率，缩短其通气治疗时间和入住ICU时间。

12、对于已经存在MDR菌感染病人做好床边隔离，避免耐药菌的播散。

13、诊疗器械特别是呼吸治疗器械严格消毒、灭菌，切实执行无菌操作制度。洗手是减少和防止交叉感染的最简便和有效措施之一。

14、对于免疫力低下，如需要接受免疫抑制治疗、粒细胞减少、糖尿病、严重营养不良等患者，应该重点隔离，避免交叉感染，有条件时入住层流病房。

15、加强气道护理，适当活动，做好翻身叩背，促进排痰。对于气管插管和气管切开病人做好气道湿化，加强吸痰。

16、尽可能减少各种有创管道的留置，如深静脉置管、鼻胃管、导尿管、动脉测压管等，同时尽量缩短留置时间。

表3 初始经验性抗菌药物的选择

1、初始抗菌药物选择的注意事项

（1）大量的循证医学证据表明，不适当的初始经验性治疗可以增加抗生素耐药性、HAP死亡率和医疗费用，延长住院时间。而且，即使以后根据细菌培养结果调整抗生素治疗也不能降低初始不适当抗生素治疗相关的高死亡率。

（2）对MDR病原菌，初始必须接受联合治疗，以保证广谱覆盖和减少不适当初始经验性抗生素治疗可能性。但应当注意，如果患者新近曾使用过一种抗生素治疗，经验性治疗时应避免使用同一种抗生素，否则易产生对同类抗生素的耐药性。

（3）所有治疗都必须根据当地抗生素的耐药情况来选择药物，建立自己的“最佳经验治疗方案”，才能真正做到适当治疗。

2、初始抗生素的使用时机、剂量和疗程 美国ATS和IDSA的指南要求患者入院4小时或感染发生4小时内即开始正确的经验性抗生素治疗。为了达到充分治疗HAP的目的，不仅需要使用正确的抗生素，而且需要使用合理的剂量、疗程和正确的给药途径。严重HAP或VAP患者必须使用充足剂量的抗生素以保证最大的疗效。

（1）对于肾功能正常的成年患者，常用抗生素的剂量如下：头孢吡肟和头孢他啶的充分治疗剂量为2g，q8h；美罗培南的治疗剂量（1g，q8h）通常要略大于亚胺培南（0.5g，q6h，或1g，q8h）；哌拉西林-他唑巴坦的剂量不仅每次用药至少要4.5g，而且每日用药次数为4次；在氨基糖苷类药物中，阿米卡星的每日剂量为20mg/kg；而喹诺酮类中环丙沙星为400mg，q8h，左氧氟沙星为750mg，qd。

（2）如果患者接受了适当的初始抗生素方案，临床反应好，应努力将抗生素的疗程从传统的14～21天缩短为7～8天，以避免导致新的细菌寄殖，但铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵菌感染例外，后者疗程过短容易复发。

（3）如果患者采用的联合治疗方案中包括了氨基糖苷类，只要患者有反应，可以在5～7天后停用氨基糖苷类。

1、铜绿假单胞菌 推荐联合治疗，主要是使用β内酰胺类联合氨基糖苷类，可替代后者的是氟喹诺酮类，主要为环丙沙星或左氧氟沙星。

2、不动杆菌属 最有效的药物是碳青霉烯类、舒巴坦、多粘菌素E和多粘菌素B以及替加环素。

3、产ESBLs肠杆菌科细菌：避免使用第三代头孢菌素单药治疗，尤其肠杆菌属细菌应避免使用第三代头孢菌素，最有效的药物是碳青霉烯类。

4、MRSA 可选用万古霉素或去甲万古霉素。利奈唑烷与万古霉素的疗效相当，有肾功能不全的患者或正在接受其他肾毒性药物，可以优先考虑利奈唑胺。

1、对HAP进行初始抗生素治疗后，应密切观察患者对治疗的反应，一但获得血或呼吸道分泌物培养结果，或患者对治疗无反应，应及时对经验性抗生素治疗进行调整。

2、如果没有发现MDR病原菌（例如铜绿假单胞菌或不动杆菌属），或分离到的病原菌至少对一种比初始方案中使用的药物不太广谱的抗生素敏感，应采用降阶梯治疗。

3、病情恶化或无改善可能有以下原因：如将非感染疾病误诊为HAP；或一开始感染的就是耐药菌，或为其他病原体如结核杆菌、真菌、或呼吸道病毒；以及出现了并发症。

HAP患者较CAP患者一般年龄较大，体质较差，病情复杂，常合并器官功能障碍，因此对症、支持治疗尤其重要，如祛痰、平喘、维持水电解质平衡、纠正酸碱紊乱、保护脏器功能等。