更新时间：2023-09-12 13:18
很多癌症可按照分子标准或基因组异常再分类，如非小细胞肺癌，全球诊断肺癌中80%为非小细胞肺癌（与基因突变关系密切），20%为小细胞肺癌（与吸烟关系密切），且>50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的（淋巴结受侵或转移）。诊断中基因组分析的利用愈来愈有利于提供信息，治疗的选择可依据分子或基因组改变，针对不同基因靶点选择靶向治疗药物，更有利于患者得到显著疗效。
药物遗传学/药物基因组学在化疗药物作用机制等方面的研究获得了突破性进展，发现化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效应与特定的一种（一组）基因的表达和/或多态性显著相关。通过相关基因的检测，预测化疗药物的疗效，选择合适的药物进行个体化化疗，已经成为提高疗效、减少无效治疗的合理选择。
个体化化疗是根据癌症患者药物遗传学和药物基因组学特点，采用特异和最佳的化疗药物方案进行化疗的方法。个体化化疗可以帮助患者选择合适的化疗药物，提高治疗的针对性，最大程度的延长患者的生存期
对于多数患相同疾病的不同病人，治疗方法是用同样的药、标准的剂量，但实际上不同病人在治疗效果、不良反应方面有很大的差异，有时候这种差异甚至是致命的。随着肿瘤基础研究的进展，肿瘤临床的应用型研究也有了崭新的内容。靶向药物（Targeted Medicine）是最先进的用于治疗癌症的药物，它通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长。
靶向药物治疗因其具有高度选择性地杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅很少损伤正常细胞的特点，毒副作用相对较小，有效地改善了患者的生活品质和治疗效果。随着高效、低毒的靶向药物的陆续问市，促进了对恶性肿瘤的治疗朝着慢性疾病的治疗模式的改变，使肿瘤的根治出现了新的曙光。然而，恰恰由于靶向治疗是为攻击特异性靶分子而设计，所以用药前，必需检测患者是否存在对应的靶点，才能发挥其疗效。
一言概之，个体化诊疗=个体化诊断+靶向药物。
致癌驱动基因ALK的发现
EML4-ALK融合出现于大约3-5%的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别[1]。
EML4-ALK是非小细胞肺癌驱动突变
2007年两个独立研究小组在非小细胞肺癌中分别鉴定出ALK基因重排。
其中一组研究人员开发了逆转录病毒cDNA表达库用于筛选新癌基因。他们转染了提取自一位预先筛选显示KRAS和EGFR突变阴性的62岁日本男性吸烟者肺腺癌的cDNA文库，并设计生成了转基因小鼠，在肺泡细胞中特异性表达EML4-ALK，由此生成了许多肺腺癌结节。使用ALK抑制剂治疗这些转基因小鼠导致肿瘤负荷相比于未治疗的小鼠减小。大部分小鼠很快在1个月内死亡。使用相同ALK抑制剂治疗导致肺脏无EML4-ALK/3T3细胞浸润且生存期延长。此研究有力证实了EML4-ALK是非小细胞肺癌中的驱动突变，并且在体内抑制EML4-ALK活性会导致肺癌负荷减少。
ALK融合基因的产物是分子量为80 kD的融合肿瘤蛋白，其转化细胞的能力已得到公认。P80NPM-ALK通过使大鼠纤维母细胞发生锚非依赖性（anchorageindependent）生长，增殖率明显增高；此外，它还可使Ba/F3细胞转变为IL3非依赖性。通过逆转录病毒将NPM-ALK转染小鼠骨髓细胞，这些小鼠随之发生了T细胞和B细胞性大细胞淋巴瘤。
尽管因npm的独特功能P80NPM-ALK在细胞核内有集聚现象，但NPM对于ALK的转化作用并不是必需的，因为研究发现：其他基因与ALK基因发生融合，也可激活ALK，虽然这些肿瘤蛋白未在核内集聚，仍可使细胞发生恶性转化。这一发现与临床上一些现象完全吻合：多种涉及ALK基因的染色体易位，均可引起ALK的结构性活化而引起ALCL。故这一组疾病又被称为ALK阳性淋巴瘤或ALKoma
鉴定非小细胞肺癌中的“驱动激酶”
同时，另一组研究人员采用磷酸化蛋白质组学方法，确定了191个非小细胞肺癌细胞系，和肿瘤样本中磷酸化酪氨酸的特点，从而鉴定出ALK是非小细胞肺癌中的“驱动激酶”。
因此，两组研究分别采用两种不同方法确定了ALK易位，这在常见恶性实体瘤中尚属首次。
来自CAP、国际肺癌研究协会和分子病理学协会的当前草案版本指南建议在所有表现有腺癌成份的非小细胞肺癌患者中进行ALK检测，不论年龄、种族、性别和吸烟史如何。由专家意见小组制定的当前国家综合癌症网络指南建议反映对没有具体指明EGFR突变和ALK基因重排的所有腺癌、大细胞和非小细胞肺癌进行的检测，并将克唑替尼™作为ALK基因重排非小细胞肺癌的一线治疗。
美国肺癌突变联盟报告称在901例患者中，采用ALK分离检测时， ALK阳性占8.3%的腺癌（较年轻，女性和从不吸烟者较多）。此外，研究人员采用包含9种已知的EML4-ALK融合转录物，和ALK RNA水平的多重逆转录聚合酶链反应，检测大规模筛选4500例非小细胞肺癌患者福尔马林固定石蜡包埋组织后报告了3.2%ALK阳性率。
回顾性组织库研究显示，ALK基因重排非小细胞肺癌的发生约占非小细胞肺癌的3%-5%，不同种族的发生率无明显差异。ALK基因重排非小细胞肺癌患者往往是年轻人（确诊时大约50岁），和从不吸烟者（约70%-75%），或少量吸烟者。绝大多数表现为腺癌，且无性别差异倾向。与有EGFR突变的患者相比，ALK阳性患者确诊时中位年龄较为年轻（分别为61和57岁），从未吸烟者或少量吸烟者所占比例较高（一生<100支香烟；48%对比67%）。
ALK阳性非小细胞肺癌的流行病学正在不断进展，并且未来的比较性研究应控制可能影响预后的临床和患者特征。
美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南2012第一版建议，对腺癌、大细胞癌或NOS组织学(1类)的复发性或转移性非小细胞肺癌进行EGFR和ALK检测。
大量临床数据表明，肿瘤组织中ERCC1/RRM1/TYMS/TUBB3等靶标基因mRNA表达水平可以分别预测患者对铂类/吉西他滨/氟尿嘧啶类/抗微管类等常用化疗药物的反应。根据患者肿瘤组织中mRNA表达水平的检测结果，制订个体化治疗方案，有助于选择适合患者的化疗药物，提高治疗的针对性。通过靶标检测选择化疗药物可以避免无效有害的化疗、节省宝贵的治疗时间，提高患者生活质量。
ALK基因靶点检测方法
荧光原位杂交
ALK分离荧光原位杂交检测，是ALK诊断检测最终获得FDA批准，用于检测ALK基因重排非小细胞肺癌，连同克唑替尼™获得美国批准的基础，也是经临床验证的ALK检测方法。该检测可对FFPE组织进行，这也是绝大多数肺癌组织的处理方式。此外，要进行分离荧光原位杂交没有必要知道特定融合伴侣，因此，标准分离荧光原位杂交方案将允许在非小细胞肺癌以外检测ALK基因重排。
虽然荧光原位杂交法被认为是诊断ALK阳性非小细胞肺癌的标准，但免疫组织化学法有希望作为一种快速经济的方法成为全球病理实验室常规筛选和诊断的首选。类似于荧光原位杂交，IHC需要从FFPE组织块切取一张未染色的切片，只要至少含有一些存活的肿瘤细胞群。IHC可成功检测各种不同肿瘤标本，包括FNA细胞块。
化疗是一种用药物治疗癌症的方法。这些药物常被称为化疗药或抗癌药，能直接破坏和杀伤癌细胞。近50年来，由于抗肿瘤药物治疗的迅速发展和临床治疗观念的更新，化疗已取得很多重大成果，成为根治肿瘤的方法之一，是常见肿瘤综合治疗中不可缺少的重要手段。
不一定！临床结果显示，每个化疗方案都只有百分之三十至四十的患者获益。化疗的疗效与病人个体差异（病人对化疗药物敏感程度以及对药物的耐受程度）及药物本身的毒性反应有关。因此，肿瘤的化疗需要考虑药物、肿瘤和个体三者相互制约的关系。单纯通过增大用药的剂量来提高疗效是不切实际的，药物毒性反应的加重将迫使医生延缓或终止化疗。单凭临床经验选择药物进行肿瘤化疗，其有效率往往不高。
近年来,肿瘤靶向治疗的进展随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识已经进入了一个全新的时代。这些领域的进展很快，在临床取得了很好的效果。根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：
1. 具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）;
2. 酪氨酸激酶受体抑制剂，如克唑替尼™（Crizotinib,Xalkori®）靶向分子包括ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）和RON。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼™在肿瘤细胞株中对ALK和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。
3. 针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）;抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；
4．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）和达沙替尼（Dasatinib）；
5．血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；
6．抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；
7．IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541；
8．mTOR激酶抑制剂，如CCI－779；
9．泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；
10．其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。
临床研究
研究1001（克唑替尼™客观反应率为61%）
研究A8081001中截至2010年9月锁定数据分析时，对119名ALK阳性局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者进行了评估。他们的平均治疗周期为32周。据研究者评估，有2例患者完全缓解，69例患者部分缓解，客观缓解率为61%（95% CI: 52%, 70%）。在最初8周治疗期间，肿瘤客观缓解率为55%。中位缓解持续时间为48.1周。
研究1005（克唑替尼™客观反应率为50%）
研究A8081005中截至2010年9月锁定数据分析时，对136名ALK阳性局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者进行了评估。他们的平均治疗周期为22周。据研究者评估，有1例患者完全缓解，67例患者部分缓解，客观缓解率为50%（95% CI: 42%, 59%）。在最初8周治疗期间，肿瘤客观缓解率为79%。中位缓解持续时间为41.9周。
作为PROFILE 1005试验的一部分，ALK荧光原位杂交检测法已在病理标本中得以验证，这也是经临床验证的ALK检测方法。
研究A8081005仍在进行中，预计2013年第3季度完成。
2011年8月26日克唑替尼™在美国获得批准，主要依据是PROFILE1005最先入选的136例ALK基因重排非小细胞肺癌患者缓解率为50%，其次是PROFILE 1001最先入选的119例ALK基因重排非小细胞肺癌患者缓解率为61%。
PROFILE107是一项克唑替尼和标准化疗（培美曲塞或多西他赛）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的非安慰剂对照试验。347例受试患者均已接受过一线化疗。PROFILE 1007试验数据已在2012欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布。结果表明：克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为7.7个月，与接受化疗的患者中位3.0个月的PFS相比（HR 0.49，95%CI 0.37-0.64，P <0.0001），克唑替尼的总有效率也显着较高（65%对20%，P <0.0001）。
其他相关研究
研究A8081014是一项随机、对照、开放的III期研究，比较了以250 mg BID起始剂量口服克唑替尼™与培美曲塞/顺铂,或培美曲塞/卡铂化疗一线治疗晚期ALK阳性非鳞状非小细胞肺癌的安全有效性。计划入组334例患者以1：1比例随机分配至A组（克唑替尼™）或B组（化疗：培美曲塞/顺铂或培美曲塞/卡铂）中。截至2012年11月，共随机入组261例。预计2015年第4季度完成。
研究A8081029是一项正在进行的多中心、随机、对照、开放的III期研究，在既往未经治疗的东亚ALK阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中比较了克唑替尼™与化疗（即培美曲塞/顺铂或培美曲塞/卡铂）的安全有效性。入组患者来自中国、台湾、香港、泰国和马来西亚。计划入组200例患者按1：1比例随机分配至A组（克唑替尼™）或B组（化疗：培美曲塞/顺铂或培美曲塞/卡铂）中。其中，150例患者来自中国，而其余50例患者来自其他亚洲国家。预计2015年第4季度完成。