更新时间：2022-06-14 22:06
胸苷酸合成酶抑制剂，Nolatrexed hydrochloride[1~3][化学名：2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(5)二盐酸盐]是由美国Agouron制药有限公司研制的一个水溶性的非经典高效胸苷酸合成酶 抑制剂，在体内外均显示出较强的抗肿瘤作用，用于治疗肝癌 疗效显著。
胸苷酸合成酶( T hymidylate synthase, TS ) 系由相同亚基构成的同源二聚体胞浆酶, 它参与体内脱氧核糖核酸( DNA)生物合成所需的胸腺嘧啶核苷酸的起始合成过程, 是该过程的限速酶。英文名Nolatrexed hydrochloride[1~3][化学名:2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(5)二盐酸盐]是由美国Agouron制药有限公司研制的一个水溶性的非经典高效胸苷酸合成酶抑制剂,在体内外均显示出较强的抗肿瘤作用,用于治疗肝癌疗效显著。细胞在没有外源性的胸腺嘧啶供应时, 这一限速反应是体内胸腺嘧啶脱氧核苷酸( dT MP) 的唯一来源以及其后DNA合成的唯一途径。由于肿瘤细胞内的DNA 合成水平明显高于正常细胞, 因此肿瘤细胞在没有外源性的胸腺嘧啶的情况下, 抑制TS 活性将引起胞内胸腺嘧啶的缺失, 从而使胞内的DNA 合成不能正常进行, 随之产生缺陷的DNA 合成、裂解以及细胞凋亡[1]。因此, TS已成为化疗药物一个非常重要的理想作用靶点。
根据T S 的结合特性, 其抑制剂可分为嘧啶类似物( 与TS底物位点结合) 、叶酸类似物( 与T S 辅酶位点结合) 及具有独特结构的T S 抑制剂( 它们不与底物结合位点和辅酶结合位点结合, 但具有TS 抑制活力) 3 类, 本文着重综述近年来各类TS抑制剂中代表药物的研究现状和发展前景。
1 嘧啶类似物
嘧啶类似物T S 抑制剂主要有: 5- 氟尿嘧啶( 5- FU) 、替加氟( Teg afur ) 、双呋氟尿嘧啶( Difur adin) 、卡莫氟( Carmofur ) 、去氧氟尿苷( Dox iflur idine) 等。这类化合物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸与TS 结合, 再与辅酶5,10- 次甲基四氢叶酸作用, 由于氟尿嘧啶脱氧核苷酸C- F 键很稳定, 导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸, 使TS 失活, 从而抑制DNA 的合成, 最后导致肿瘤细胞死亡[2]。嘧啶类似物T S 抑制剂中最早应用于临床的是5- FU , 其抗肿瘤谱较广, 被广泛地用于各种肿瘤尤其是胃肠道肿瘤的治疗。而替加氟和双呋氟尿嘧啶均为5- FU 的前药, 在体内均通过转化为5- FU 而发挥作用, 但毒性较低; 卡莫氟也属于5-FU 的前体药物, 抗肿瘤谱广, 临床上可用于胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌的治疗, 特别是对结肠癌、直肠癌的疗效较高; 去氧氟尿苷也可在体内被嘧啶核苷磷酸化酶作用, 转化为游离的5- FU 而发挥作用, 临床上主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗[3]。该类TS 抑制剂虽然已被用作临床中有效的抗肿瘤药物,但却存在着一些不可克服的缺陷: 首先, 它们不能特异性地阻断T S 活性; 其次, 嘧啶类似物是竞争性地与TS 底物结合位点结合而发挥抑制T S 活性; 另外, 长期使用该类药还易产生耐药性。
2 叶酸类似物
可分经典叶酸类似物和非经典叶酸类似物2 类。
2、1 经典叶酸类似物
经典叶酸类似物的分子结构中含谷氨酸侧链, 在胞内通常易被叶酸多聚谷氨酰化合成酶( Fo lypolyg lut amy lat e synthase, FPGS ) 多聚谷氨酰化, 并通过还原叶酸载体( Reducedfo la te carr ie r, RFC) 以主动运输的方式进入细胞, 抑制胞内TS酶的活性, 发挥抑制细胞增殖的作用。这一类化合物主要有CB3717、ZD1694、BW1843U 89、LY231514 等, CB3717 是第一种有较高选择性的叶酸结构类似物TS 抑制剂, 在