腓特烈三世为维特尔斯巴赫家族西莫恩分支的成员西莫恩公爵约翰二世之子，1557年继承父亲的爵位和领地。1559年，持有普法尔茨选侯头衔的维特尔斯巴赫家族长支绝嗣，腓特烈三世代表幼支继承了选帝侯的职位。

腓特烈三世从1546年起即为路德宗教徒，但却在1561年改信加尔文宗，因此引起了一些路德宗诸侯的敌视。他支持法国的胡格诺派新教徒，也向尼德兰的新教徒提供援助。

1563年，腓特烈三世主持制订了《海德堡教理问答》，从而为系统化的加尔文宗教义奠定了基础。