更新时间:2023-06-10 09:50
自噬(autophagy)是由Ashford和Porter在1962年发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的,是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体(autophagosome),并与溶酶体融合形成自噬溶酶体,降解其所包裹的内容物,以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。自噬在机体的生理和病理过程中都能见到,其所起的作用是正面还是负面的尚未完全阐明,对肿瘤的研究尤其如此,值得关注。
自噬体通过自噬作用循环细胞内源物,在细胞营养不良时分解较不重要的细胞结构来提供养份,可能对实现细胞代谢需要、更新某些细胞器并维持细胞内稳态有较重要的作用。但也有观点认为,自噬体是细胞程序性死亡中分解老化、损伤细胞的主体。自噬体对细胞所起的作用尚未完全阐明,包括其对癌细胞的作用。
自噬主要的生理功能是将胞质中的大分子物质(如蛋白质、RNA、过量储存的糖原等)和一些细胞内源性底物(包括由于生理或病理原因引起的衰老、破损的细胞器)在单位膜包裹的囊泡中大量降解,实现再循环,以维持细胞自身的稳定。这个过程对于细胞成分更新、保持旺盛的生理状态是至关重要的。在此过程中,自噬体的形成是关键,其直径一般为300 ~ 900nm,平均500nm,囊泡内常见的包含物有胞质成分和某些细胞器如线粒体、内吞体、过氧化物酶体等。与其他细胞器相比,自噬体的半衰期很短,只有8min左右,说明自噬是细胞对于环境变化的有效反应。根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同,自噬分为以下几种。①大自噬:由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体,然后与溶酶体融合并降解其内容物;②小自噬:溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等,并在溶酶体内降解;③分子伴侣介导的自噬(CMA):胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中,然后被溶酶体酶消化。CMA 的底物是可溶的蛋白质分子,在清除蛋白质时有选择性,而前两者无明显的选择性。
自噬体(autophagosome)
自噬溶酶体(autolysosome)
当自噬体与溶酶体融合后,形成自噬溶酶体。
自噬性溶酶体是一种自体吞噬泡,作用底物是内源性的,即细胞内的蜕变、破损的某些细胞器或局部细胞质。这种溶酶体广泛存在于正常的细胞内,在细胞内起“清道夫”作用,作为细胞内细胞器和其它结构自然减员和更新的正常途径。在组织细胞受到各种理化因素伤害时,自噬性溶酶体大量增加,因此对细胞的损伤起一种保护作用。
自噬性溶酶体的作用底物是内源性的,即来自细胞内的衰老和崩解的细胞器或局部细胞质等。它们由单层膜包围,内部常含有尚未分解的内质网、线粒体和高尔基复合体或脂类、糖原等。正常细胞中的自噬性溶酶体在消化、分解、自然更替一些细胞内的结构上起着重要作用。当细胞受到药物作用、射线照射和机械损伤时,其数量明显地增多。在病变的细胞中也常可见到自噬性溶酶体。溶酶体的作用还包括对细胞内物质的消化,溶酶体能消化分解经胞吞作用摄入细胞内的各种物质和细胞内衰亡或损伤的各种细胞器等。
吞噬性溶酶体内的各种大分子在水解酶的作用下,可被分解为简单物质。例如,能将蛋白质分解为二肽或游离氨基酸;把核酸分解为核苷和磷酸;使碳水化合物分解为寡糖类或单糖;将中性脂肪分解为甘油和脂肪酸等。这些被分解而生成的可溶性小分子物质,能透过溶酶体体膜进入细胞质基质,重新参与细胞的物质代谢,一些未被完全消化的物质残留下来,形成残余小体。
在骨生长和骨重建过程中,溶酶体对骨质的更新起着重要作用。破骨细胞的溶酶体酶能释放到细胞外,分解和消除陈旧的骨基质,这是骨质更新的一个重要步骤。溶酶体酶释放的具体过程可能是:细胞内的环化酶活性发生改变后,随着cAMP的增加,蛋白质激酶被活化而引起微管及其周围的蛋白质的磷酸化,其结果微管发生聚集,致使溶酶体向细胞膜方向移动,并与细胞膜相互融合,然后溶酶体内的水解酶被排出细胞外,以分解和消除陈旧的骨质。
自噬作用是普遍存在于大部分真核细胞中的一种现象,是溶酶体对自身结构的吞噬,它是细胞内的循环系统
自噬作用主要是清除降解细胞内受损伤的细胞结构、衰老的细胞器、以及不再需要的生物大分子等。自噬作用在消化的同时,也为细胞内细胞器的构建提供原料,即细胞结构的再循环。因此,溶酶体相当于细胞内清道夫。自噬作用机制失灵将导致细胞异常甚至死亡。
虽然基础水平的自噬对细胞是一种保护性作用,但是过度自噬也会引起自噬性细胞死亡甚至加速疾病的进展,如血管平滑肌细胞自噬,会导致胶原合成减少,纤维帽变薄,最终导致急性心血管事件的发生。
自噬体包裹需降解的细胞内容物并脱离进入细胞质基质后,会与溶酶体融合形成自噬溶酶体,自噬溶酶体中部分大分子物质会被这些囊泡中的酶水解成可通过渗透作用穿过囊泡膜回到细胞质基质中继续参与细胞的代谢,而剩余的未被分解的物质则残留在自噬溶酶体中,产生残留体。
日本科学家日前在英国《自然》杂志网络版上发表论文说,细胞自噬作用充当着细胞内分解变异蛋白质的“垃圾处理厂”,自噬作用机制失灵将导致细胞异常甚至死亡。自噬作用是细胞为摆脱饥饿状态而将自己内部的部分蛋白质分解为氨基酸,从而获取养分的现象。