这一次的准备时间长达5年，细致的准备为成功奠定了基础。船队由黎牙实比担任总指挥，他富于冒险精神；另一个重要人物是神父乌达内塔，他具有丰富的航海和殖民经验，对太平洋航道十分熟悉。此外，还有一批有一定作战经验的军官，他们在殖民征服中起到了重要作用。

1564年11月21日，由4艘船和380士兵及船员组成的莱加斯皮远征队离开墨西哥出发了。在途中有一艘船离开大队返回了墨西哥。1565年2月13日，他们到达了萨马岛，并派出小分队上岛抢粮食，由于受到当地人的袭击而狼狈逃回。

莱加斯皮决定与当地人建立良好关系，以获得他们急需的粮食。后来这一方法屡次使用都有很好的效果。4月27日，远征队到达宿务，这时距麦哲伦到达宿务已有45年了。宿务岛位于比萨扬群岛的中心地区，北上可抵吕宋、南下可达棉兰老岛，岛上有良好的港湾、充足的粮食、物产，是一个进可攻退可守的地方。莱加斯皮把这里选择为他的第一个殖民点。

莱加斯皮在派出使节与岛民建立关系的企图受挫后，决定使用武力。远征队集中了所有的大炮向村子猛烈轰击，同时派出一队士兵在炮火的掩护下强行登陆。岛上有100多间房屋被毁坏。岛民们在首领图帕斯领导下进行了抵抗，但在西班牙人的优势火力面前，还是被迫撤退了。在撤退时，他们带走了所有的粮食。莱加斯皮在构筑了据点和工事后，用软硬两手处理撤退的村民。一方面扬言不追究岛民的抵抗行为，另一方面又表示要惩罚继续不归的岛民，并要毁掉他们的房子和庄稼。1565年4月，返回家园的图帕斯被迫与莱加斯皮签订条约，承认西班牙统治权。这个条约是西班牙征服菲律宾的一个信号。

建立殖民点之后，下一步就是要找到返回墨西哥的航线。太平洋的航道与洋流有很大的关系，这一任务由航海经验丰富的乌达内塔完成。1565年10月，乌达内塔指挥着圣彼得罗号回到了墨西哥的阿卡普尔科，从菲律宾回墨西哥的航线被发现。在获得来自墨西哥源源不断的支援后，莱加斯皮打破了葡萄牙人对宿务岛的封锁，不断地向四周扩大影响。他又在离宿务不远的班乃岛上采用怀柔政策，骗取当地首领的信任建立了第二个殖民点。

当遇到怀柔政策不管用时，莱加斯皮会毫不犹豫地采取血腥手段的。1570年1月，一支远征分队就血洗了两个岛上的穆斯林城堡。随着莱加斯皮管辖区域的逐渐扩大，1569年他被任命为菲律宾总督，归墨西哥总督管辖。在占领宿务后的下一步就是战略方向问题，是北上，也就是占领中国，还是南下，争夺香料群岛。如果南下，那么宿务就成为西班牙的中心据点，如果北上，就需要到北部吕宋岛的马尼拉去。由于此时的香料大量涌入欧洲，香料的价值没有那么大了，况且据报告菲律宾北部也产有香料，如果打开中国的大门会有更好的前景，因此西班牙不愿意向南与葡萄牙发生冲突，最终决定向北发展。在美洲和亚洲的征服让西班牙人的自信极度膨胀，认为中国人也和印第安人差不多，征服他们不会费什么力气。实际上西班牙后来制订了详细的征服中国计划书，认为只要有10000或12000名士兵就足够了。西班牙国王菲利浦二世本已批准了该计划，后来因为无敌船队的覆灭，才使该计划被搁置而最终取消。

1571年4月，莱加斯皮亲率230名远征队员，乘坐23艘快艇杀向马尼拉。这时，我们又一次看到了一再出现过的，面对强敌内部不团结而导致的敌人趁虚而入成为胜利者的场景。马尼拉的统治者内部分为两派，主战派的拉贾苏莱曼退往北方，积聚力量准备再战。主和派的拉贾马坦达则撤除防御工事，让西班牙人毫发无损地进入马尼拉。5月19日，莱加斯皮宣布占领马尼拉，开始西班牙的殖民统治。6月3日，苏莱曼联合其他部落向西班牙人发动了反攻，可惜失败了。此战中苏莱曼身先士卒，不幸中炮牺牲。从此，马尼拉就成为西班牙的一个重要殖民点。占领马尼拉后，西班牙人陆续占有了吕宋岛的其他地方。马尼拉以后成为了西班牙在菲律宾的统治中心。攻占马尼拉使莱加斯皮达到了他人生的顶峰，但他并没有看到吕宋岛的全面殖民化。1572年，成功的冒险家莱加斯皮在马尼拉病死。