2000年，由其执导的惊悚电影《惊魂眼》上映，该片讲述了安妮利用她的超能力追查杀人凶手的故事。

2001年，山姆·雷米获得第27届土星奖乔治·帕尔纪念奖。

2002年，执导由托比·马奎尔、克尔斯滕·邓斯特共同主演的科幻动作电影《蜘蛛侠》，影片主要讲述了一位名叫彼得·帕克的学生被一只转基因蜘蛛咬到以后，具有了超人的力量，他发誓要用他的超能力与犯罪行为对抗的故事，他凭借该片入围第29届土星奖最佳导演奖。

2004年，由其执导的电影《蜘蛛侠2》上映，他凭借该片获得第31届土星奖最佳导演奖。

2005年，担任惊悚电影《恶灵空间》的制作人。

2007年，执导电影《蜘蛛侠3》，他凭借该片入围第34届土星奖最佳导演奖。

2009年，执导由艾莉森·洛曼、贾斯汀·朗等共同主演惊悚电影《堕入地狱》；同年，担任惊悚犯罪电影《激战运钞车》的制作人。

2013年，执导由詹姆斯·弗兰科、米拉·库妮丝、米歇尔·威廉姆斯联合主演的冒险奇幻电影《魔境仙踪》；同年，参演喜剧电影《三个怪才》。

2015年，与迈克尔·赫斯特、里克·雅各布森等联合执导恐怖剧《鬼玩人第一季》。

2016年，担任电视剧《鬼玩人第二季》的编剧，该剧由里克·雅各布森执导。

2017年，与凯瑟琳·哈德威克、西奥多·梅尔菲等联合执导恐怖短片《黑色吉安多拉》。

2018年，担任电视剧《鬼玩人第三季》的编剧。

2019年，执导奇幻电影《弑君者传奇》，该片改编自美国奇幻小说作家帕特里克·罗斯福斯的系列同名小说。

2023年3月8日，担任制片人的科幻惊悚片《逃出白垩纪》北美上映，3月31日中国内地上映。4月21日，参与编剧的恐怖片《鬼玩人崛起》在美国上映。

山姆·雷米是美国当代具有活力和创造力的导演，他的电影有着个人风格十足的影像语言，带有著漫画般的异想，却也有深刻的人性剖析。《蜘蛛侠》系列让山姆·雷米一朝成名，他和彼得·杰克逊有点类似，也是从B级片、低成本恐怖片起家的鬼才导演。他早期的代表作《鬼玩人》系列结合了情色、恐怖、搞笑等多种风格，无论是情节创意、氛围的营造还是特效的设计都相当出色，极富个性。而《绝地计划》则是个几乎可以媲美《冰血暴》的独立制片电影，影片平静中蕴含着荒诞，不动声色嘲讽了人性的阴暗面，其黑色风格完全不输于科恩兄弟（腾讯娱乐、Mtime时光网综合评）。