薛昂寡学术，士子有用《史记》、《汉书》，辄黜之。宋哲宗时，常请罢史学，宋哲宗斥为俗佞，拜翰林学士，以不称职，改刑部尚书，转兵部尚书。大观三年，拜尚书左丞。明年，请补外任，出知江宁府，徙河南府。久之，提举嵩山崇福宫。

政和三年，蔡京复用事，薛昂复自尚书右丞为左丞，迁门下侍郎。寻请罢，授彰化军节度使、佑神观使，改特进，充资政殿大学士、知应天府。薛昂与余深、林摅始终附会蔡京，至举家为蔡京讳，或误及之，辄加笞责。薛昂尝误及，即自批其口。靖康初，言者斥其罪，诏以金紫光禄大夫致仕。杭州军乱，薛昂不请命领州事，责徽州居住。

薛昂《赋蔡京君臣庆会》诗云：逢时可谓真千载，拜赐应须更万回。时人据此谓之薛万回。（《赋蔡京君臣庆会诗》出自罗志仁《姑苏笔记》）。