五百年前，邪神蚩尤降临神州大地，欲毁灭三界。而此时出现了人魔仙十五名的勇士联手对抗蚩尤。经历了一场苦战后蚩尤被勇士们成功封印在武神坛。勇士们由于用尽了全身的真气气数将尽，但是封印只能维持500年，500年后蚩尤也将破土重生。这段时间，蚩尤不断觊觎着一切机会破除封印，也召集大量手下来寻找自己被封印的力量以及寻找十五名勇士，也就是天命之人的转生。

被封印的蚩尤利用残存的力量召唤九头精怪，告诉他天命之人再次出现在三界，要求九头精怪跟踪他们，并且肃清他们，并告诉他不出两个月就可以蓄够戾气来冲破这个封印。

九头精怪失败了之后，看到浑身是伤的九头精怪回来见自己，蚩尤利用元神击伤了他，九头精怪请蚩尤相信他下次必定可以击败天命之人，但蚩尤反而质问起他应该如何请自己相信他。此时伪装为剑侠客的白骨精嘲讽起九头精怪还打了起来，蚩尤阻止了他们，白骨精亦向蚩尤保证不会像九头精怪一样。

白骨精、炎魔相继被天命之人击败，噬天虎王虽然杀死了逍遥生，但仍被剑侠客所击败。九头精怪吸收了噬天虎王后成功杀死龙太子、飞燕女、骨精灵。正当回去汇报给蚩尤的时候却被蚩尤说他信口开河，告诉九头精怪剑侠客他们非但没被打败，聚集在地府的力量也越来越强大。蚩尤给九头精怪最后一次机会，要求九头精怪带领大军攻打阴曹地府，把天命之人一网打尽。阴曹地府只有人仙魔三界之士方可进入。面对九头精怪说明的难处，蚩尤赠与了他一份力量。

九头精怪再次失败的时候，同一时间小怪们在神木林找到了封印蚩尤力量的水晶，并且打碎了它。蚩尤得以恢复全部的力量，虽然仍旧无法破封，但是他的元神得以随处活动。他的元神依附在九头精怪的尸体上，让九头精怪的尸体离开地府，同时利用这具身体与十五位天命之人交手。十五名天命之人合力都伤害不了蚩尤分毫，还被他轻松击至重伤。此时除剑侠客外14名天命之人将功力全部聚集在剑侠客一个人的身上，一时之间剑侠客不落下风，但最终仍然无法敌过蚩尤的元神。剑侠客开启了天覆阵。英女侠、巨魔王、龙太子、舞天姬对他的伤害不大，正准备全力来杀死十五人的时候被剑侠客重创，以破血狂攻击败。九头精怪的身体被破坏殆尽，失去衣服身体的蚩尤元神也只能仓皇逃跑。

自己手下经过屡次失败之后，蚩尤派遣修罗傀儡前去让雷怒复苏，成功后唤醒后雷怒亲自会见蚩尤。蚩尤的元神故意上夜罗刹的身体内与它对打测试它的实力。短暂交手过后两人谈起旧事来，蚩尤打算拉拢雷怒但失败了。但蚩尤的真正目的并非如此，是打算让雷怒拔除神木林的神木让蚩尤破开封印。

雷怒成功拔除神木后蚩尤也成功破开封印。蚩尤带领着众多的小妖攻打长安城，程咬金欲阻止蚩尤，但失败。小妖前来告诉乾坤九曜图一事的时候，狂豹出现代替蚩尤肃清了这群小妖，蚩尤封狂豹为灭神先锋，把乾坤九曜图一事交给狂豹的同时赠与了他一份本源之力。

蚩尤从长安城一路攻打至凌波城，击败了拖延时间的杨戬以及其所有部下。正当想杀死杨戬的时候李靖救了杨戬一命，蚩尤表示很快就会轮到天宫了，同时吩咐带领的大军夷平龙宫。

前往女娲神迹的途中与巫奎虎、东海龙王、李靖、程咬金、空度禅师交手，并且轻松取胜。

到了女娲神迹之后摧毁了女娲当年留下的最后一块补天灵石并且与在场的天命之人交手，但是他们几乎伤害不到蚩尤分毫。蚩尤亦出手摧毁了女娲神迹。

十五位天命之人到齐之后剑侠客打算终结这500年来的恩怨，正巧蚩尤也有此想法。十五人与蚩尤交手，十五人的武器均受到不同程度的损坏。同时蚩尤也向他们表明自己为何要毁灭三界，逍遥生也表示蚩尤说的话对但又不对，蚩尤看到的是苍生的恶，而他们看到的却是苍生的善。对话无法进行之后双方的战斗愈发激烈，丹青生送来神兵让天命之人可以得到神兵相助后，天命之人开启了玄黄无极阵打算封印蚩尤，但因为骨精灵与恶念重新融合心魔出现而失败。

蚩尤操控骨精灵与剑侠客对打的同时一边拖着其余的天命之人，眼见骨精灵清醒后无法控制她将骨精灵吸收。蚩尤与余下的14名天命之人交手，几乎打至他们毫无还手之力。骨精灵在蚩尤身体内见到蚩尤折磨剑侠客决定自毁本源牺牲自己来削弱蚩尤的力量。蚩尤被骨精灵这一下的自杀攻击重创，虎头怪以及龙太子也借此机会把蚩尤打至重伤。愤怒的蚩尤把天之痕撕开，大量的火焰与陨石从天之痕冒出，三界一瞬间变得岌岌可危。天命之人兵分两路，一方面开启玄黄无极阵来封印蚩尤，另一方面进行修复补天灵石来进行补天。但无奈力量终究不敌已经重伤的蚩尤。剑侠客等人将元神注入玄黄无极阵，强行将蚩尤封印的同时，自己也牺牲了。500年的恩怨也就此了结。