1347年（元至正七年），察合台汗国末代汗王哈赞汗为其属臣、出身蒙古巴鲁剌斯家族的合扎罕所弑，察合台汗国分裂为东、西两部。合扎罕控制了汗国西部，立窝阔台后裔答失蛮为傀儡汗；1349年，又废杀答失蛮汗，立笃哇之孙拜延忽里为汗。合扎罕死后，其子乌巴都剌杀死拜延忽里汗，立也孙铁木尔之子铁穆耳沙为汗。控制今南疆地区的都格拉特部贵族卜剌只宣布秃黑鲁帖木儿是也先不花之子，并于1348年立为汗。秃黑鲁帖木儿在札马剌丁长老的说服下信奉了伊斯兰教，并逐步控制了汗国东部。1360年以后，他两度率领大军入侵河中，打败乌巴都剌，占领西察合台汗国；并留其子亦里牙思·火者驻兵其地，使东察合台汗国、西察合台汗国得到短暂的统一。

1362年，秃黑鲁帖木儿死。这时，西部异密（诸侯）乌巴都剌之侄迷里忽辛与巴鲁剌氏部贵族帖木儿将亦里牙思·火者的军队逐出河中，并立麻哈木汗之子阿的勒为汗。此后，帖木儿的势力迅速发展起来，他击败自己的同盟者迷里忽辛，废杀阿的勒汗，另立燕只吉台之子合不勒为汗，并陆续地兼并各部诸侯，自称苏丹，不断向外扩张，14世纪70年代，帖木儿打败了自己的竞争对手，成为西察合台汗国的主宰。1369年，合不勒汗死，西察合台汗国正式灭亡。