2004年，出演电影《蜘蛛侠2》。

2005年，与本杰明·布拉特共同主演动作战争电影《大偷袭》，他在片中饰演陆军上尉普林斯；同年，由其出演的喜剧电影《猿王》上映。

2006年，与泰瑞斯·吉布森合作主演剧情电影《征服怒海》，在片中饰演对未来怀有美好憧憬、力图报效祖国的热血青年杰克·休厄德；1月13日，与索非亚·迈尔斯合作主演的爱情电影《王者之心》上映，他在片中饰演背负仇恨，但为了报答恩人马克而出战爱尔兰的特里斯坦；8月，与尼古拉斯·凯奇、莉莉·索博斯基联袂参演的惊悚电影《异教徒》上映；同年，28岁时的弗兰科决定重回学校。他注册了加州大学洛衫矶分校的两门函授课程（文学和创意写作）。

2007年，与马丁·亨德森、让·雷诺联合主演的冒险战争电影《空战英豪》上映；同年，由其出演的电影《蜘蛛侠3》上映，他凭借该片提名第34届土星奖最佳男配角奖；9月，与汤米·李·琼斯、查理兹·塞隆联合出演的悬疑犯罪电影《决战以拉谷》上映；此外，还参演了由汤米·奥·哈沃执导的犯罪电影《美国田园下的罪恶》。

2008年，与西恩·潘共同主演传记电影《米尔克》，在片中饰演对对哈维·米尔克一见钟情的斯科特·史密斯，他凭借该片提名第13届金卫星奖最佳男配角奖，获得第12届好莱坞电影奖年度突破男演员奖、第24届独立精神奖最佳男配角奖；8月6日，与塞斯·罗根合作主演的喜剧电影《菠萝快车》上映，他在片中饰演小混混，不务正业，只能以从事大麻交易为生的索尔，提名第18届MTV电影奖最佳喜剧表演奖、第66届美国金球奖电影类-音乐喜剧类最佳男主角奖；同年，他获得英语学士学位。他写了一篇小说作为荣誉论文。当弗兰科结束了加州大学的学业，他搬到了纽约，注册了四所学校的课程：纽约大学的电影摄制、哥伦比亚大学的小说写作、布鲁克林学院的小说写作、沃伦威尔逊学院的短期诗歌课程；同年，开始从事艺术创作。

2010年，与丽兹·卡潘、凯特·玛拉联合主演冒险电影《127小时》，他凭借该片提名第68届美国金球奖电影类-剧情类最佳男主角奖、第83届奥斯卡金像奖最佳男主角奖，获得第26届独立精神奖最佳男主角奖；4月，与朱丽安妮·尼科尔森共同主演的剧情电影《影子的赞歌》上映，他在片中饰演刚刚结束漂流生活回到纽约的威廉；8月13日，与朱莉娅·罗伯茨、哈维尔·巴登联袂主演的爱情电影《美食祈祷和恋爱》上映，他在片中饰演反叛诗人兼兼职演员；9月24日，与大卫·斯特雷泽恩、亚伦·特威特联袂主演的传记电影《嚎叫》上映，他在片中饰演美国反叛诗人作家艾伦·金斯堡；11月；与小罗伯特·唐尼合作主演的爱情电影《爱与怀疑》上映。

2011年，与安迪·瑟金斯合作主演的电影《猩球崛起》上映，他在片中饰演十分聪明的科学家威尔；同年，自编自导关于近代美国诗人哈特·克兰的人物传记电影《碎塔》；2月，由其出演的动作电影《青蜂侠》上映；4月，与丹尼·麦克布耐德、娜塔莉·波特曼联合主演的冒险奇幻电影《王子殿下》上映，他在片中饰演帅气又敢作敢为的王子法比奥斯；6月，与梅根·福克斯搭档主演的奇幻电影《纳奈：海豚传说》上映。

2012年，由其出演的传记犯罪电影《冰人》上映；4月，与阿什丽·欣肖、海瑟·格拉汉姆等联合主演的剧情电影《樱桃》上映，他在片中饰演富有的律师弗朗西斯；9月，与薇诺娜·瑞德、约什·汉密尔顿等联合出演的惊悚电影《信》上映；同年，与米拉·库妮丝共同主演爱情传记电影《时间的色彩》；此外，还出演了剧情电影《暗夜追踪者》。

2013年3月8日，与米拉·库妮丝、蕾切尔·薇姿联袂主演的冒险奇幻电影《魔境仙踪》上映，他在片中饰演来自美国中西部流动马戏团的小魔术师奥斯卡·迪格斯，提名第15届青少年选择奖最佳科幻/奇幻电影男演员奖；3月22日，与赛琳娜·戈麦斯、瓦妮莎·哈金斯联合出演的犯罪电影《春假》上映，他在片中饰演黑帮小头目艾利恩，提名第79届纽约影评人协会奖最佳男配角奖，获得第39届洛杉矶影评人协会奖最佳男配角奖；4月7日，由其执导的多媒体表演艺术作品《鸟粪》在MoMA PS1开展；5月，自编自导自演的剧情电影《在我弥留之际》上映，该片讲述了国南方农民本德伦为遵守对妻子的承诺，率全家将妻子的遗体运回家乡安葬的“苦难历程”，入围第66届戛纳国际电影节一种关注单元-一种关注大奖；6月12日，与塞斯·罗根共同主演的奇幻喜剧电影《世界末日》上映；8月9日，由其参演的传记电影《拉芙蕾丝》上映；8月31日，由其执导的剧情电影《神之子》在第70届威尼斯国际电影节首映，该片改编自考麦克·麦卡锡所著同名小说，讲述了20世纪60年代田纳西州一个连环杀手的故事，入围第70届威尼斯国际电影节金狮奖；9月9日，与连姆·尼森、奥利维亚·王尔德联袂主演的爱情电影《出轨幻想》上映；12月，与米拉·库妮丝、杰西卡·查斯坦联袂主演的爱情传记电影《时间的色彩》上映，他在片中饰演有一个漂亮的妻子的美国诗人C·K·威廉斯。

2014年3月，与杰森·斯坦森合作的惊悚动作电影《家园防线》上映，他在片中饰演邪恶权贵，统治着小镇的暴力大毒枭盖特；12月25日，与塞斯·罗根合作出演的喜剧电影《采访》上映；同年，出演舞台剧《人鼠之间》；此外，还执导了剧情短剧《和詹姆斯·弗兰科一起拍短片第一季》。

2015年1月，与乔纳·希尔、菲丽希缇·琼斯联合主演的悬疑犯罪电影《真实故事》上映，他凭借该片提名第17届青少年选择奖最佳剧情片男演员奖；同年，自导自演的剧情电影《喧哗与骚动》上映，该片讲述了南方没落地主康普生一家混乱而又悲剧的生活历史，他在片中饰演烟康普生的三儿子班吉；1月，与艾玛·罗伯茨、扎克瑞·昆图联袂主演的同性传记电影《我叫迈克尔》上映，他在片中饰演同志权益活动家迈克尔·格莱茨；2月6日，与妮可·基德曼搭档主演的传记电影《沙漠女王》上映，他在片中饰演英俊潇洒、风流倜傥的外交官亨利·卡多根；2月22日，由其主演的喜剧电影《人鼠之间》上映；7月3日，与凯特·哈德森共同主演的动作犯罪电影《罪恶赎金》上映。

2016年，与乔什·杜哈明共同主演科幻悬疑剧《11/22/63》，该剧根据同名小说改编；6月6日，由其出演的电视剧《爆笑女警第一季》首播；8月12日，配音的动画电影《香肠派对》上映；9月，自导自演的剧情电影《胜负未决的战斗》上映，该片获得第73届威尼斯国际电影节米莫·罗泰拉基金会奖。

2017年，主演电视剧《堕落街传奇第一季》；3月12日，自导自演的喜剧电影《灾难艺术家》上映，他在片中饰演电影《房间》的导演、主演托米·韦素，他凭借该片入围第33届美国独立精神奖最佳男主角，获得第75届金球奖电影类-音乐/喜剧类最佳男主角奖；4月10日，由其出演的电视剧《爆笑女警第二季》播出；9月，由其出演的剧情电影《这是你的死亡》上映；同年，与里克·罗德里格兹、马修·莫迪恩联袂主演喜剧电影《麻木不仁的混蛋们的全盛时期》；此外，还参演了由雷德利·斯科特执导的科幻恐怖电影《异形：契约》。

2018年，与米拉·乔沃维奇合作出演的科幻电影《未来世界》上映；同年，主演电视剧《堕落街传奇第二季》；8月31日，与蒂姆·布雷克·尼尔森共同主演的西部喜剧电影《巴斯特·斯克鲁格斯的歌谣》上映，他在片中饰演游贼般骑着马带着狗四处作案的牛仔。

2019年，与梅根·福克斯、威尔·法瑞尔等联合主演悬疑喜剧电影《梦断影都》；同年，由其主演的电视剧《堕落街传奇第三季》播出；11月1日，与杰瑞米·雷纳等参与配音的动画电影《北极正义：雷霆战队》上映。

2020年，主演科幻动作电影《分身人》。2022年7月，詹姆斯·弗兰科宣布加盟比利·奥古斯特执导的电影《我，你》。2023年10月19日，詹姆斯·弗兰科担任制片人的电影《营地：难忘的夏天》在意大利上映。同年，主演的电影《我，你》上映。

詹姆斯·弗兰科的父亲有葡萄牙血统和瑞典血统，母亲是犹太人。外祖母Mitzie Verne经营一家艺术画廊，是犹太国民议会妇女的成员。

2000年，在电影《爱你不论代价》中收获了女友玛拉·索科洛芙，他送给她一幅自己画的维纳斯作为定情信物，而她也以自己作曲为他弹奏一首情歌作为回应。2003年，两人分手。2017年，詹姆斯·弗兰科与女大学生Isabel Pakzad相恋。

2018年，五名女演员正式通过《洛杉矶时报》发声，称弗兰科对女性有不当行为和性方面的剥削。

2019年，两名女演员Sarah Tither-Kaplan和Toni Gaal把詹姆斯·弗兰科和他以前的表演学校Studio 4告上了法庭。两位的指控称，弗兰科以教学为名义，对年轻女性进行个人和专业上的性剥削，比如迫使她们在镜头前进行含极度性意味的表演。弗兰科还声称可以提供在自己的电影中参演的机会，而对女学生进行不当行为。

2021年，詹姆斯·弗兰科与指控其不当性行为的两名女性达成了和解。2021年12月，据新浪娱乐报道，詹姆斯·弗兰科承认自己以前的确存在“性瘾”问题，并且曾经与自己的学生发生过关系，自从2016年以来，他已经进入了戒断康复期。

詹姆斯·弗兰科是一位相当得力的演员。（1905电影网 评）

詹姆斯·弗兰科是一位不从潮流的别样风格演员，他或许没有其他一线男影星的严谨精致或新潮，但他临界邋遢的自在与随性，颇具幽暗气质的英俊外表，加之亲和幽默的性格，却在他身上产生了极佳的化学反应，让他晋身为最潇洒率性的风格男星之一。（《精品购物指南》 评）

詹姆斯·弗兰科是“最具有同性恋气质的异性恋”，也是“最有异性恋气质的同性恋”。（《纽约时报》 评）

在电影《127小时》中，主演詹姆斯·弗兰科的演技让观众触摸到主人公的灵魂，感受到人类意志力的顽强与伟大。虽然他一人撑足全片，对角色的各种情绪也把握得相当到位，但还是让人感觉他表演的出彩更多来源于角色设定的出彩。（搜狐娱乐 评）

在电影《家园防线》中，詹姆斯·弗兰科饰演的毒枭盖特有极大的颠覆，相比起《蜘蛛侠》系列中的“小绿魔”，弗兰科的演技愈加老练且邪魅，一颦一笑间，眼角流转的光华透露出的邪恶心思，十分勾人。而且，他已经以最大限度展现出了毒枭该有的狠戾模样，手起棍落的凌厉打法颇让人眼前一亮。（1905电影网 评）