赛因赤答忽的祖先早年随蒙古大军占领河南，遂定居于光州固始县。他“喜读书，习吏事，有远略，能骑射”，可谓能文能武。元至正十一年（1351年），红巾军起义爆发，官军不能战，蒙汉地主纷纷组织武装，号称“义兵”，对抗红巾军。赛因赤答忽也用家财购买兵仗器械、招募壮丁，组织了“义兵”，在艾亭筑寨，据守关隘，扼制红巾军。不久，他归顺妻舅察罕帖木儿，成为部将，随其夺取罗山，授颍息招讨千户所弹压，官阶忠显校尉。

至正十五年（1355年），随军平定钧、许、汝州，升招讨副万户，晋升武略将军。

至正十六年（1356年），取孟津、巩县、温县，下荥阳、泗水、河阴，战睢、亳，俘斩无算，论功升河东道宣慰副使，阶武德将军。又从取陕州、平陆、夏县、卢氏、虢州、灵宝、潼关诸城，擢佥河东道廉访司事，改奉政大夫，迁同知河东道宣慰司事，阶亚中大夫，升河东道廉访副使。其后，他领兵收复华州、华阴、凤翔、汧阳、陇州，到至正十八年（1358年）已升河东道宣慰使，晋升中奉大夫，任内修筑了河中府城，并在冷水谷击溃王士诚。