赵末生自幼聪慧好学，早年在儒臣赵庸门下修习性理之学。建文三年（1401年，朝鲜太宗元年）增广文科状元及第，是河仑的门生，与尹淮等同榜，初授料物库副使。后历任司宪府监察、司谏院正言和献纳，曾作为河仑的书状官到明朝祝贺明成祖登极。永乐五年（1407年，太宗七年）转任吏曹正郞，同年中重试第二名，授典农副正，不久拜司宪掌令、直艺文馆。永乐九年（1411年，太宗十一年）判缮工监事，随后拜承政院同副代言，累升知申事（相当于后来的都承旨）。

永乐十六年（1418年，太宗十八年），拜吏曹参判，赵末生辞曰：“臣久处出纳之地（指承政院），暂无启沃，超授资级，圣恩过重，心实有愧。”太宗表示：“欲置卿省宰，姑且徐之，勿辞。”不到一月就升为刑曹判书。不久因兵曹判书朴习不向上王太宗汇报军务，故太宗让他代朴习任兵曹判书，掌管军政侍从，太宗对他“宠待益隆”。他在此后八年长期担任兵判之职，曾大力支持太宗发动己亥东征。然而他为官颇有腐败不正之嫌，时人形容他“怙宠逞欲，欺天罔上，弄权卖爵，凡于营生贪婪之计，靡所不至，富商大贾出入家庭，趋赴之徒不绝其门，役兵卒如奴隶，斫伐木石，崇侈室家。凡为士林，罔不鄙贱”。