1930年5月，闽西六县红军改编为中国工农红军第九军，邓毅刚调任军参谋长。不久红九军又被改编为中国工农红军第十二军，他被任命为军长，高静山和邓子恢则先后任政治委员。红十二军在闽西地区广泛开展肃清残余团匪和扩大根据地的斗争，他率领的红十二军第一○○团，在漳平、南靖、平和、九溪、华封各县奋战好几个月，开创了闽西南群众革命运动的新局面。

由于当时党中央被“左”倾冒险主义者统治，邓毅刚被迫从南靖、平和等地返回龙岩，执行“红十二军发展的方向是东江，是争取广州”的指令。5月17日，他率领红十二军南下，分三路经永定向广东大埔出击。在几天时间内，虽在沿途击溃炉下坝、枕头坪和虎头砂一带的民团，但在大埔高陂却遇到强敌的阻击。由于远离根据地，孤军深入，没有群众支援，结果被敌击败，部队损失约400人。在这生死攸关的时刻，他不顾“左”倾冒险主义执行者施加的压力，毅然率领全军撤回龙岩。6月，他调任红二十一军参谋长兼第四纵队司令员后，再次随军两次进军东江，均告失败。

11月，邓毅刚调任红三十五军军长，罗贵波任政委。1931年1月25日，红三十五军奉命攻打赣南大余县城。他先指挥部队攻占城外山头，封锁各要道口，然后派出一支部队，于夜半翻墙入城，向敌人发起袭击，使守军周文山团被打得晕头转向，弃城而逃，又在各要口遭截击，大部被歼，只有周文山带着残部狼狈逃窜。这一仗，共缴获各种枪支两百多支，子弹几十箱。进城后，还筹集银元两万多元。首战大捷，使红三十五军的军威大振。

在党内军内的路线斗争中，邓毅刚旗帜鲜明地站在毛泽东的正确领导一边。1月底，他和罗贵波率领红三十五军开往信丰，在禾锹坡与公开提出分裂党、分裂红军的赣南行委书记郭承禄相遇。当郭声称要在信丰县城召开反对毛泽东的群众大会时，他和罗贵波坚决反对。进入信丰县城后，他命令特务营长陈必达率部到赣南行委机关驻地黄垅排，把策划反毛事件的郭承禄、萧国璋、马客兰三人抓了起来，押送总前委处理，及时粉碎了这次分裂党、分裂红军的阴谋。

1931年2月4日，邓毅刚奉命率领红三十五军向瑞金挺进，沿途克安远、攻罗田、战右水，使地方反动武装为之胆寒。2月21日，红三十五军第一次攻城没有成功，退到石水湾。他率部再次攻城，先分别击溃欧阳江团匪和痛歼杨志诚匪部，然后向靖卫团头子钟运标展开猛攻，终于占领瑞金县城。25日清晨，他在击退靖卫团的反扑后，奉命撤离县城，率部经安治到达谢村。

3月初，毛泽东、朱德代表总前委专程前来看望红三十五军，给予指战员以很大的鼓励。邓毅刚在听了他们对部队的指示后，立即对部队进行整顿，大大提高了部队的战斗力。在第二次反“围剿”中，红三十五军配合红四军等兄弟部队在江西吉水洞中一战，全歼敌第二十八师和第四十七师一个旅的大部分，缴枪3000余支。在第三次反“围剿”中，他率部在赣江东岸的大床、良田、集贤、东固之间牵制敌人，为红军主力由闽西回师赣南，集结兴国赢得了时间。随后，他又向赣江方向佯攻，使红军主力从兴国迅速插向敌后，先后在莲塘、良村、黄陂等地三战三捷，缴枪一万多支。

10月，邓毅刚率领红三十五军返回瑞金，不久，奉命编为红一方面军独立第三师，并担任师长，李井泉为政委。16日凌晨，他用“棺材地雷”通过地道炸开围墙高大的新坡“土围子”，将300多守敌全部毙俘以后，又率部连续拔除了下坝、扬梅头、万田等十多个“土围子”。

1932年2月，邓毅刚在一次战斗中身负重伤，被送往石含村急救，后因伤势过重不幸牺牲。