郑汝昌本贯河东，生于庆尚道咸阳郡。1460年，郑汝昌（当时未取大名）之父郑六乙到义州任通判，恰逢明朝使节张宁出使朝鲜，经过义州，郑汝昌随父见张宁，表现得聪明伶俐，对答如流，所以张宁对郑汝昌很有好感。郑六乙请求“天使”赐名，张宁遂命其名为“汝昌”，并给他的弟弟命名为“汝裕”，还写了篇文章送给他。

1467年，李施爱之乱爆发，在咸吉道（原咸镜道）任虞候的郑六乙遇害，郑汝昌“攀擗号哭”，在尸堆中找出父亲尸体，护送至家乡埋葬。服完丧后，郑汝昌与金宏弼一起在士林儒宗金宗直门下学儒家经典，取中国宋朝儒学大师程颐“无功泽及人，而浪度岁月，晏然为天地间一蠹”之语，自号“一蠹”。1483年中司马试（小科），成为进士。期间他屡次受到推荐，但在1486年母亲去世，他严格遵行三年之丧，推迟了出仕。直到1490年才参加科举考试，获别试文科丙科及第，历任艺文馆检阅、侍讲院说书，向世子李㦕传授正道，但李㦕不喜。1495年任安阴县监，作《便宜数十条》以求解决民生疾苦，一年之间，百姓大悦。1498年发生戊午士祸，他作为金宗直的弟子而被罢免，流放到咸镜道钟城郡，1504年在当地逝世，死后不久发生甲子士祸，他被剖棺斩尸。