2012年5月20日，与伊莎贝尔·于佩尔、刘俊相联合出演的爱情电影《在异国》上映，她在片中饰演躲债的大学生；6月20日，与李阵郁、金基石、姜艺瑟等联袂主演的都市爱情剧《需要浪漫2012》开播，她在剧中扮演个性开朗快活且诚实的作曲家兼音乐导演“朱悦梅”。该剧不仅收获了同时段收视率第一的成绩，还成为了很多观众的人生电视剧。

2013年4月1日，与金惠秀、吴智昊合作出演的都市爱情剧《职场之神》首播，她在剧中饰演好不容易面试成功的合同制新进社员“郑珠莉”；9月12日，再次与李善均合作的电影《我们善熙》上映，她在片中饰演美丽聪慧但性格内向的电影学院学生“善熙”，凭借该角色获得了第14届釜山影评家奖最佳女主角奖；10月2日，与刘亚仁、金海淑一同出演的家庭情感电影《强哲》上映，郑裕美饰演让强哲重新燃起生活希望的明朗女子“秀智”；10月18日，特别出演的青春怀旧剧《请回答1994》开播，她在剧中饰演与棒球手七封意外相遇的女孩。

2014年2月20日，担任配音的动画电影《卫星女孩和奶牛》上映，她在片中为“人工卫星”一角配音；同年，与文晸赫搭档主演的浪漫爱情剧《恋爱的发现》播出，该片的成功让郑有美成为新一代的“浪漫爱情剧女王”；10月8日，与郑敬淏、金赛纶联袂主演的惊悚悬疑电影《下水井》上映，她在片中饰演为拯救妹妹而不顾一切的“妍舒”。

2015年12月16日，由黄政民领衔主演的剧情片《喜马拉雅》上映，郑裕美在片中饰演登山家朴武宅的妻子“崔秀英”，该片让她迈入“千万演员”行列。

2016年5月13日，与孔刘、马东锡等合作主演的惊悚灾难电影《釜山行》在戛纳电影节首映，她在片中饰演处事宽容并富有正义感的孕妇“盛京”，凭借该角色获得了第37届韩国青龙电影奖最佳女配角奖提名。

2017年3月24日，与尹汝贞、李瑞镇、申久共同出演的真人秀节目《尹食堂第一季》首播。2018年1月5日，与尹汝贞、李瑞镇、朴叙俊联袂出演的真人秀节目《尹食堂第二季》开播；1月31日，出演的奇幻喜剧电影《念力》上映，她在片中饰演冷酷无情的开发商泰山建设“洪常务”；3月10日，与李光洙、裴晟祐、裴宗玉合作主演的都市情感剧《Live》首播, 她在剧中饰演性格坚毅的“韩静吴”。

2019年10月，与孔刘领衔主演的剧情片《82年生的金智英》上映，她在片中饰演1982年出生的平凡女性“金智英”，凭借该角色获得了第56届韩国电影大钟奖最佳女主角奖、第29届釜日电影奖最佳女主角奖、第40届韩国电影评论家协会奖最佳女主角奖。

2020年7月17日，家居治愈真人秀节目《暑假》播出，郑裕美在节目中任固定嘉宾；9月25日，与南柱赫搭档主演的喜剧奇幻剧《保健老师安恩英》播出。

2023年2月，与李瑞镇、朴叙俊、崔宇植、金泰亨共同出演的真人秀节目《瑞镇家》首播，在节目中几人一起在墨西哥街头经营韩国传统小吃生意。

2024年6月5日，郑裕美主演的电影《梦境》上映；11月23日，与朱智勋、李施优、金叡园主演的电视剧《爱在独木桥》播出。

郑裕美的外貌非常特别，漂亮的脸蛋上也带有可爱感，看起来成熟的脸庞又带有纯真。另外，她笑的样子也非常美丽。她有如孩子般纯真的笑容，有着能使看的人也跟着微笑的魅力，这也是她在浪漫爱情剧中不败的原因（bnt新闻评）。

郑裕美在电影及电视剧中活跃的表现，使她从来没在演技方面被质疑过。她在《尹食堂》系列节目中的形象，活泼自然到仿佛邻家女孩，尽管已经三十多岁，却有着少女般的情怀和青春面貌，因此非常受观众们的喜爱。（新京报评）。