1932年6月，蒋介石亲任豫鄂皖三省“剿匪”总司令，组成左、中、右三路军，除以左路军10余万人“围剿”湘鄂西苏区外，以中、右两路军9个纵队、2个总预备队共24个师又6个旅，计30万人，及4个航空队，对鄂豫皖苏区进行第四次“围剿”。中路军司令部设在河南省信阳（后移湖北省广水镇），蒋介石兼司令官；右路军司令部设在安徽省六安，豫鄂皖三省“剿匪”副司令李济深兼司令官。该两路“围剿”军采取“纵深配备，并列推进，步步为营，边进边剿”的战法，企图第一步攻占湖北省黄安（今红安）、七里坪和河南省新集（今新县县城）、商城等要地，将红四方面军驱逐出鄂豫边境；第二步东西夹击，进占以金家寨为中心的皖西地区，再由北而南，将红军压迫于长江沿岸加以歼灭。此时，中共鄂豫皖中央分局书记兼革命军事委员会主席张国焘，由于积极推行王明的“左”倾教条主义错误，又被黄安、苏家埠等4次进攻战役的胜利冲昏头脑，因而对形势作出了错误的估计。认为这次蒋介石的重兵“围剿”不堪一击，拒绝红四方面军总指挥徐向前、政治委员陈昌浩提出的暂时停止进攻，将红军主力集结于适当地区休整待机，预作反“围剿”准备的正确建议，坚持要红军实行不停顿的进攻。先是命令红四方面军向平汉铁路（今北京―汉口）信阳至广水段出击，进而威逼武汉，继又令红军南下夺取湖北省麻城，继续实现其威逼武汉的冒险计划。红四方面军主力两次围攻麻城未下，费时近月，极大地疲劳和消耗了部队，致使反“围剿”一开始就处于被动地位。8月7日，国民党军开始大举进攻。10日，其主力中路军第2纵队第2、第3、第80师由湖北省宣化店向黄陂站、七里坪急进；第6纵队第10、第83师由茅店、夏店直扑河口镇，第89师由长轩岭进抵河口一带，直扑黄安。张国焘见黄安危急，被迫决定撤围麻城，令红四方面军主力仓促赶向黄安以西迎击，企图一举粉碎“围剿”。11日，红四方面军主力先在冯寿二、冯秀驿地区迎击第6纵队，经3日激战，形成对峙。这时，第2纵队3个师已迫近七里坪，威胁红四方面军主力侧翼。红四方面军总部鉴于再战不利，即率主力转向七里坪倒水河以东阻击第2纵队的进攻。15日，红四方面军主力经勇猛反击，歼第2纵队担任主攻的第2师4个团大部，迫使第2纵队主力在七里坪西北据险防守，双方形成相持状态。以上两战，红四方面军共毙伤国民党军5000余人，但未能转变整个战局，并遭受重大伤亡。17日，第6纵队2个师由黄安北出，企图与第2纵队夹击红军，红四方面军主力即转移到檀树岗地区另寻战机。22日，国民党军第2纵队避开檀树岗一带险要地势，绕道黄陂站向宣化店集结，拟经陡山河与第1纵队靠拢，会攻鄂豫皖苏区政治中心新集。张国焘认为国民党军这一调整部署的行动是溃退，令红四方面军主力北上攻击第1纵队。但红四方面军刚到达新集以北地区，第2纵队4个师就由西面逼来。9月1日，红四方面军主力在新集浒湾西北和西南的扶山寨至金兰山一线进行阻击，与敌激战5天，毙伤第2纵队2000余人，迫其转为防守。9月6日，国民党军第1、第6纵队分别从北面和南面向红四方面军侧后进逼，与第2纵队构成三面合围之势，红四方面军续战不利，经白雀园、余家集、汤家汇向皖西金家寨地区转移。国民党军即以第2、第6纵队平行尾追，以第1纵队和右路军各纵队分头堵击。新集、商城、金家寨、独山、麻埠、罗田、英山相继被敌占领。9月底，红四方面军主力南下，拟攻英山，因未获战机，即分两路向黄安、麻城地区转移。10月8日，红四方面军主力抵达黄安城以西河口地区时，与国民党军第1、第88师各一部共6个团遭遇，激战数小时，将其击溃。9日，国民党军第2师再向河口东北的红四方面军阵地猛攻，红军连续打退其七八次冲击，毙伤其近千人。战斗中，红25军军长蔡申熙、第11师政治委员甘济时牺牲。这时，国民党军第2、第3纵队等部从东、南、北三面逼近。10日，张国焘在河口以北的黄柴畈召开中共鄂豫皖中央分局紧急会议。会议根据多数人的意见，决定留下第27、第75师及各独立团在苏区坚持斗争，红四方面军主力转移外线作战，伺机打回苏区。12日，红四方面军总部率第10、第11、第12、第73师及少共国际团共2万余人，从广水、卫家店间越过平汉铁路，开始了脱离苏区的战略转移。19～22日，先后在枣阳的新集和土桥铺地区与尾追的国民党军激战，虽歼敌3000余人，但自身伤亡也很大，未能改变被动局面，在外线寻机歼敌以打回根据地的计划已无实现可能，遂继续向西北转移。