建元元年（前140年），汉武帝即位，陈氏以太子妃身份立为皇后。因为在立武帝为储君这件事上陈皇后的母亲窦太主（武帝即位后尊长公主为大长公主，亦称窦太主）刘嫖有功劳，陈皇后故此骄横尊贵。窦太主亦自恃有功于武帝，无止境地向汉武帝索取财物，武帝心中厌恶窦太主。而陈皇后又生性骄横善妒，虽独享宠爱却始终没能生孩子，花了9000万钱治疗不孕之症亦终究没能治愈。武帝对陈皇后的宠爱也慢慢衰退。王太后对武帝说：“你刚即位不久，大臣们尚未归附于你，之前商议兴立明堂的事情已经惹怒太皇太后，如今又不顺从长公主，必定会受到重责。妇人的性情是很容易高兴的，你应该慎重思考该怎么做！”武帝于是对窦太主与陈皇后母女俩稍加以恩礼相待。

建元二年（前139年），汉武帝的姐姐平阳公主献歌女卫子夫以充后宫。陈皇后听说卫子夫得到天子临幸之后，非常气愤，数次寻死觅活，武帝也愈加对皇后不满。

建元三年（前138年），卫子夫因被武帝宠幸而怀有身孕，而此时陈皇后却因为没生孩子而妒忌卫子夫。陈后的母亲大长公主听说后心疼自己的女儿，亦妒忌卫子夫，于是策划抓捕卫子夫当时并未知名的弟弟卫青，欲将其杀害，后卫青得其友公孙敖相救免于一死。

随着卫夫人的尊宠一天胜过一天，并为汉武帝生下三个公主，而陈皇后十余年里却一直未能生育，其外祖母窦太皇太后又在建元六年去世。

元光五年（前130年），陈皇后竟施以妇人媚道，此事被发觉后，汉武帝要求负责执法纠察的部门穷究此案。当时的御史大夫张欧有一位下属侍御史名叫张汤，他深入案情，追查出楚服等人为陈皇后施巫蛊之邪术，祝告鬼神，祸害他人，属大逆无道之罪。最终处巫者楚服斩首于市，与此案有牵连者且被诛杀者三百余人。同年秋七月乙巳日，汉武帝命有司赐皇后一道策书：“皇后不守礼法，祈祷鬼神，降祸于他人，无法承受天命。应当交回皇后的玺绶，离开皇后之位，退居长门宫。”至此，居皇后之位11年的陈皇后被废黜。

陈皇后废后居住在长门宫中。陈皇后的母亲窦太主感到羞惭恐惧，向武帝叩头请罪。武帝说：“皇后的行为不符合大义，不得不把她废黜。你应该相信道义而放宽心怀，不要轻信闲言而产生疑虑和恐惧。皇后虽然被废了，仍会按照法度受到优待，居住在长门宫与居住在上宫并无区别。”元光六年（前129年），陈后的父亲堂邑侯陈午去世，元鼎元年（前116年），大长公主去世。又过了几年，陈皇后也在长门宫去世。逝后葬在霸陵郎官亭东面。

《史记》：“陈后太骄。”

《汉书》：“惠张、景薄，武陈、宣霍，成许、哀傅，平王之作，事虽歆羡，非天所度。”

桓谭：昔武帝欲立卫子夫，阴求陈皇后之过，而陈后终废，子夫竟立。今董贤至爱而女弟尤幸，殆将有子夫之变，可不忧哉！

司马相如：孝武皇帝陈皇后，时得幸，颇妒。别在长门宫，愁闷悲思。闻蜀郡成都司马相如天下工为文，奉黄金百斤，为相如、文君取酒，因于解悲愁之辞。而相如为文以悟主上，陈皇后复得亲幸。

《汉宫春色》：①其长眉丰颊，修短适中，手执海棠者，武帝陈皇后，即长门买赋者也;②八人中以王昭君、陈皇后、李夫人、邢夫人为最丽，戚夫人、班婕妤次之，然亦并世所未见也。傅后、王后，则貌略胜中人而已。

《老狐谈历代丽人记》：其尤丽者，则有如楚平王夫人伯嬴之明眸秀项，面如鹅蛋，伯嬴之女季芊亦醅类其母，汉皇后陈阿娇之蛾眉檀口，阴丽华之隆准丰颐，三国时甄后及大乔、小乔之皎若朝霞，灼若芙蓉，修短得中，秾纤合度，隋宣华夫人之琼姿花貌，唐杨玉环之艳质丰肌，崔莺莺之绣口锦心，垂鬟接黛。凡此十人，皆两间精气所萃，孕育数百年而一出者，所谓跨越一代之丽也。

《汉武故事》曰：帝为胶东王，年数岁，长公主指问曰：“儿欲得妇不？”曰：“欲得。”指女阿娇好不？笑曰：“若得阿娇，当作金屋贮之。

赵翼《陔余丛考》：武帝陈皇后废，以百金奉司马相如，相如为后作《长门赋》以悟帝，后复得幸。此事宜载之《陈皇后传》，而竟不书。

《独异志》：汉武陈皇后，本其姑公主鼓女也，色衰，弃后宫，乃以黄金五百斤赠司马相如，令作赋。赋成，帝见之，再得宠幸。

杨齐贤、萧士赞：萧萧长门宫者，王后事全与汉武陈后事迹相类。二后虽各以无子巫蛊厌胜废，然推其由，实卫子夫、武惠妃争宠有以激之也。陈后之废，司马相如作《长门赋》;王后之废，王作《翠羽帐赋》以讽帝，先后一致。太白引以此证，最为且当。桂蠹花不实，是采废后制中语。天霜下严威者，事发觉时，帝自临劾也。

据志怪小说《汉武故事》中讲述了两段与陈皇后有关的故事，虽然这篇志怪小说多与史书记载内容相左，但是叙述的故事颇为生动，短短的内容中出现了多个著名典故，其中最为著名的就是这一段“金屋藏娇”。这个典故也是陈皇后被称为陈阿娇的名之由来。这一个美丽的承诺亦频繁地出现在历代文学作品中，为人们所熟知，往往被误认为成真实历史事件。故事内容如下：

汉景帝时，薄皇后无子，景帝便立栗姬生的长子刘荣为太子。长公主刘嫖有一个女儿，想要与太子结亲。栗姬性善妒，宠爱不如从前，王夫人因此告诉栗姬说：“长公主之前献给陛下的美人现在得到了陛下的宠幸，你何不私下里与长公主商量儿女婚事呢？”当时后宫诸多美人都因为长公主得见于景帝，并且得到景帝的宠幸而尊贵。栗姬因此愤怒而不听从王夫人的话，并拒绝了长公主结亲的请求。长公主亦因此而非常生气，王夫人借此机会送厚礼给长公主，于是长公主决定把女儿嫁给王夫人之子胶东王刘彻，然而汉景帝却没有同意。后来长公主来到宫中，抱着刚刚几岁的刘彻于膝上，问道：“你想娶媳妇吗？”说着便指着左右长御等女官一百多人挨个问，刘彻都说不好。随后长公主又指着自己的女儿问道：“娶阿娇好不好？”刘彻笑着说：“如果能娶到阿娇做妻子，应该修建一座金屋让她住。”长公主大为欢喜，于是苦苦请求景帝，景帝便答应了这门亲事。

南朝梁萧统编著的《昭明文选》中最早收入了一篇著名的骚体赋——《长门赋》。相传此赋的作者为西汉文学家司马相如，然此序中出现了汉武帝谥号，而司马相如先于汉武帝31年去世。故此赋的作者也成了千古之谜。在《长门赋》的序中，简单的讲述了此赋的创作背景。虽然历史上的陈皇后并未能如序中所写得到汉武帝的再次宠幸，而此赋也有后人伪做的嫌疑。但是却因此赋，“千金买赋”及长门宫成为了著名的历史典故，在历代文学作品中，“长门”成为了宫怨、士不遇、人生失意的代表。《序》中故事如下：

孝武皇帝陈皇后经常受到宠幸，颇为善妒。后来被贬到长门宫，心情愁闷经常哀愁思念天子。她听说蜀郡成都的司马相如是天下间擅长写作文章的人，于是派人献上黄金百斤给司马相如及其妻卓文君买酒喝，借此向司马相如求得能解悲愁的文赋。而司马相如则做了这篇《长门赋》给汉武帝，汉武帝看了以后非常感动，因此陈皇后又重新得到了帝王的宠幸。

有说法是，陈阿娇不光与女巫楚服合谋巫蛊，还让楚服穿着男人的衣服，一同起居，女而男淫，二人像夫妇一样。正史中均未记载陈阿娇与楚服有特殊的关系，对于楚服穿男装与陈阿娇像夫妇一样，是见于汉朝志怪小说《汉武故事》，之后明朝文人沈德符所创作的《野获编内监对食》沿用了小说《汉武故事》的内容。正史中陈阿娇和女巫仅仅是合谋巫蛊，并无特殊的关系，在《史记·外戚世家》中清楚的记载了陈阿娇找人学习并施用妇人媚道的邪术。《汉书·外戚传上》中，记录陈皇后又使用妇人那种取悦于人之术，企图博取皇上的欢心，事情逐渐败露。元光五年，汉武帝追究惩治这件事，女子楚服等人因为替皇后建立祠堂祭祀，进行诅咒，定罪大逆无道，牵连被杀的有三百多人，楚服被斩首示众。在《资治通鉴》中，表明了女巫楚服等人都有教陈皇后使用厌胜之术，施用妇人媚道。最终相关联的三百多人都被处死，楚服枭首于市。

在《史记·外戚世家》中作为记载陈皇后重金求子前的铺垫，记载了馆陶公主与平阳公主的一段对话：

窦太主数次责备汉武帝的姐姐平阳公主说：“皇帝没有我是不能继承帝位的，现在即位了却又抛弃我的女儿，怎么能这样不爱惜自己的名誉而忘记我的功劳呢？。”平阳公主回答说：“是因为陈皇后无子所以被废。”

《汉书》、《前汉纪》、《资治通鉴》皆未引录此段。

而陈皇后舅父汉景帝的第一位皇后薄皇后，亦是因无子无宠而废。

《后汉书·桓谭冯衍列传》中记载了一段涉及到陈皇后被废的事情：

汉哀帝宠幸高安侯董贤之妹，因此对傅皇后日益疏远。傅皇后的父亲孔乡侯傅晏亦因此而不得志。郎官桓谭便对傅晏说：“过去孝武皇帝想立卫子夫为皇后，于是暗中搜集陈皇后的过错，而陈皇后最终被废，立卫子夫为皇后。现在陛下宠幸董贤，而他的妹妹更受陛下喜欢。这是将要发生子夫之变的前兆，您不可以不忧虑这件事啊！”

傅晏听后大惊，问桓谭有什么办法，桓谭说：“刑罚不能用在没有罪过的人身上，邪枉不能战胜行事端正的人。士人以才智取得君王亲近，女子用媚道求取主上的宠爱。皇后年轻，未经历多少艰难，若有人指教她用巫医之术，求方技邪道，这是不可以不防备的。”并劝诫傅晏行事谦谨，驱散宾客门徒以减少非议灾祸。傅晏照做后又以桓谭之话告诫皇后。后来董贤搜寻傅氏罪过的时候始终没能找到证据，傅氏因此得以保全。

按史书记载，陈皇后于元光五年（前130年）被废黜。

《史记》记载：陈皇后施用妇人媚道，事情被发觉后，汉武帝废陈皇后。

《汉书》记载：陈皇后施用妇人媚道，事情被发觉后，汉武帝于元光五年深入追查此事，女巫楚服等人犯下为皇后用巫蛊之术害人的罪行，受此牵连而被诛杀者有三百多人，最终废陈皇后。

《前汉纪》记载：陈皇后擅宠骄横恣意十余年，没有生子。又施用妇人媚道，故此被废。

《资治通鉴》记载：女巫楚服等人教唆陈皇后行厌胜之术，施用妇人媚道，事情发觉后，命令张汤深查，查出与此事牵连者三百余人，于是废陈皇后。

唐·贾公彦曰：“按《汉书》：妇人蛊惑媚道，更相祝诅，作木偶人埋之于地。汉法又有官禁敢行媚道者。”社科院博士后贾丽英认为：“媚道是一种致爱巫术，就是希望利用超自然的神秘力量来获取爱情。媚道的施术方式众多，但大致可分为三类：偶像攻击，祝诅，方技。”因楚服教唆陈皇后所施“妇人媚道”为巫师“祝诅”，故废后诏书记载为“皇后失序，惑于巫祝”。

按照杨齐贤、萧士赞等人的观点，陈皇后与玄宗王皇后一样，是因为宠妃争宠被谗才被废黜后位。

陈皇后废后居住在长门宫。根据《汉书》记载，陈皇后的母亲窦太主曾经听爰叔之言向汉武帝进献长门园，武帝将其改名为长门宫，作为文帝庙的离宫。而陈皇后废后居于此宫。

然而窦太主献园之时陈皇后已废多年，与今本《汉书·外戚传上》中记载的元光五年废后策命上所载“罢退居长门宫”在时间上有矛盾。因此有学者就此时间矛盾根据《汉书》中众多诏策之文对照，认为”罢“字应为废后策命中的最后一字，而”退居长门宫“应为班固自己的语言。这样则可以解释个中时间的矛盾问题。也就是说，陈皇后废后并非马上住进了长门宫。

按《三辅黄图》记载，长门宫在甘泉宫目录之下。又《陕西通志》卷七十二，长门宫遗址，在故长安城东。”而甘泉宫又有“有过见遣”的钩弋夫人所居勾弋宫，孝宣霍皇后和孝成许皇后废后所居昭台宫，此二皇后在昭台宫居住一段时间后又分别有迁居云林馆及长定宫。可见，皇后被废后也可能再次搬迁住所。陈皇后在废后至窦太主献长门园甚至献园的一段时间内，到底是居住在何处现存文献文物尚不可考。