1929年3至6月，蒋桂战争，两广联盟失败，陈济桓回广东，仍随李、黄反蒋。

1930年夏，蒋介石唆使滇军卢汉部入桂攻南宁。桂系只有少数兵力防守，师长韦云淞任城防司令，陈济桓任副司令。韦、陈在众寡悬殊的情况下，坚守南宁三个月，获得“守城名将”之誉，陈济桓因战功升任第四十三师副师长兼第一三二团团长。

1933年，陈济桓不慎坠马伤足，成跛脚。同年，入黄埔军校南宁分校高教班深造。

1936年6月，两广事变时，陈济桓被委任为第四集团军中将参军。

1937年，抗日战争全面爆发。广西部队主力开赴前线抗日，陈济桓因跛脚不便出征，常引以为憾。

1939年3月，任广西绥靖公署中将参军兼桃花金矿（现东南金矿）矿区主任。

1943年8月，授陆军少将军衔。

1944年4月，日军发动豫湘桂战役，妄图做最后挣扎。8月8日，日军在占领衡阳后，分兵三路向桂林进攻。此时，桂林城内，国民政府布署了四个师的兵力，共三万多人守城，蒋介石给他们下达的命令是“坚守三个月”。但据后来桂林文史资料记载，时任副总参谋长白崇禧，在到桂林督战之时，偏顾私情，相继调走了他的两个师。此时，桂林城内只剩下不到两万人的兵力，一个是新兵师，另一个就是阚维雍的第一三一师。

桂林战役前夕，面对日军绝对优势的兵力，一位已经退役七年的将军却主动请缨，担任城防司令部参谋长，他就是陈济桓。当时家里人劝他，家里一大群老老小小，再加上他的腿不方便，到前线去不好吧。他说，这个时候，不是谁能不能去前线的问题，敢不敢去前线，又是一个问题。此时，陈济恒的腿脚受伤多年，笑称自己为跛子，他曾对属下说：“现在抗日战争，关系国家和民族的存亡，真是匹夫有责。守城是个光荣的任务，我是跛子不能逃跑，胜则生败则死，誓把我这几十斤水和鬼子拼。”

陈济桓到任后，制定作战计划，严密布防。日军攻城前夕，陈济桓致信夫人罗佩英，为尚未出世的孩子取名，信中称“如我得胜利，则叫‘可卫’；如若战败牺牲，则叫‘可伟’，即我死亦伟大也”，由此可见陈济桓誓死捍卫国土之民族大义。

10月28日，十万日军向桂林城发起猛攻。战斗刚开始，双方就展开连续激战。北门、东江东岸战斗异常惨烈，日军动用飞机和坦克向守军阵地猛烈进攻，守军顽强抵抗，不论正规军或是民团均严守阵地，给敌以重创。守军伤亡巨大，装备损失严重，一些阵地由于伤亡殆尽而相继落入敌手。惨烈的巷战在桂林市区激烈进行。日军27次冲入桂林市中心，均被击退。而狡猾的日军又想从漓江迂回进攻桂林，同样遇到了强有力的阻击。守军敢死队员身绑手榴弹，划着竹排炸毁日军登陆艇，日军伤亡惨重，仅在漓江上被打死的就达7000多人。战后，日军将领在向大本营递交的战报中，有这样一段描述：“漓江之水为敌我两军之血染之为赤，此以为我一生中所经历的最惨烈的战役，并非在于规模，而在于敌军之勇猛。”

11月6日深夜，桂林城防司令部在分析战局形势后，决定由司令韦云淞亲赴第四战区求援（后未突出重围）。7日，陈济桓接替指挥并任城防司令部副司令兼参谋长。同日，日军对七星岩发起猛攻，八百名中国守军拼死抵抗，日军损失几千人后释放了国际公约组织禁用的窒息性毒气。最后，又放火烧，七星岩的中国守军，最后不是被毒气弹熏死，就是被火烧死。

此后几天，陈济桓率部与敌浴血奋战，伤亡惨重，第一三一师师长阚维雍、国民革命军第三十一军参谋长吕旃蒙先后为国捐躯。9日夜，在援军无望、阵地失陷的情况下，陈济桓奉命率残部突围。10日凌晨，在刚刚摆脱部分日军阻击后，又陷入日军已先期占据的两制高点中心，突围部队陷入绝境。几次冲锋中，陈济桓身受重伤。在自知以重伤之躯突围无望的情况下，陈济桓强忍伤痛从口袋中掏出一张自己的名片，正面写着“广西绥靖公署第二金矿主任陆军中将陈济桓”，在背面写道“职口臂受伤不能脱离阵地，决定自杀成仁，以免受辱。”签名后用手指蘸鲜血盖在名字下面。之后，他将遗书及李宗仁送他的怀表、白崇禧送他的派克笔一并交给警卫，让他呈交上级。之后，他下达最后一道命令：组织剩余可行动人员天亮前突围。他吃力地要求身边军官代他向上级述职，报告失利原因、战斗经过，随后举枪自戕，壮烈殉国。

1946年3月29日，广西省政府隆重召开“抗日阵亡将士万人公祭大会”，沉痛悼念陈济桓、阚维雍、吕旃蒙三位将军以及为保卫桂林而牺牲的英烈。6月28日，国民政府追晋陈济桓为陆军上将。

1984年10月23日，广西壮族自治区人民政府追认陈济桓将军为革命烈士。同年，中华人民共和国民政部向烈士家属颁发《革命烈士证明书》。

2014年9月1日，陈济桓将军入选第一批著名抗日英烈和英雄群体名录。