陈琏师从黄积，洪武二十三年（1390）举人，授桂林府教授。都督韩观镇守广西，为人凶猛，但对陈琏礼遇有加。秩满，升任国子助教。

永乐初年，近臣进言：“琏有治才，不宜置之散地”，于是召试，名列优等，擢许州知州。不久，改任滁州知州。

明成祖巡幸北京，众人皆言陈琏政绩最好，滁州人害怕失去陈琏这个好官，组织上京，请求留任，于是升任扬州知府，掌滁州事，赐绮衣一袭、钞五百，赐宴礼部，给驿还。九年后，升任四川按察使，滁州人为了纪念他，在醉翁亭旁修建三贤祠，供奉他和欧阳修、王禹偁。历任南京通政使，专掌国子监事。丁内艰。

正统初年，起复，任南京礼部左侍郎。五年后，致仕。八十五岁时，去世。东莞县知县吴中在东莞修建三贤祠，供奉他和李用、李春叟。