1999年，与崔岷植、宋康昊、金允珍主演了姜帝圭执导的谍战动作片《生死谍变》，饰演韩国高级特工柳忠源。该片最终观影人数达660万观影人次。韩石圭获第20届韩国青龙电影奖最佳男演员提名。

2003年，韩石圭继1999年《爱的肢解》后再度触电，搭档高小英，主演了谍战动作片《双重间谍》，更在片中首次全裸演出。

2004年，与李银珠主演的边赫执导的惊悚爱情电影《红字》首映，演绎一个“自私的坏男人”。该片是韩石圭的第10部作品，在第9届釜山国际电影节上作为闭幕片进行了首映，获得好评。

2006年，搭档李凡秀、金敏贞，主演了金大宇执导的情色电影《淫乱书生》，饰演迷恋创作淫乱书籍的贵族尹书。影片首映当日就有16万观众观看，票房排行夺得第一，上映一周有88万300名观众入场观看。

2008年，为成功转型，韩石圭主演了由安权泰与郭景泽共同执导的惊险动作片《以牙还牙》，饰演机智正义、无案不破，但脾气火爆的刑警白胜灿。

2010年，韩石圭与金惠秀继1995年的电影《风流医生》后，时隔15年再度携手，主演了孙在坤执导的悬疑喜剧《二楼的恶人》，饰演神秘的小说家。

2011年，时隔16年，韩石圭再度出演电视剧，主演了SBS电视台推出的历史剧《树大根深》，饰演朝鲜王朝出色的国王世宗大王，展现不同以往众人熟知的圣君形象，因此获得2011SBS演艺大赏最高大赏，并获得第48届韩国百想艺术大赏电视类奖项最佳男演员提名。2012年，他主演了电影《我的帕瓦罗蒂》。

2013年1月30日，韩石圭与河正宇、柳承范、全智贤主演的柳承莞执导的谍战动作片《柏林》上映，饰演韩国情报特工郑镇秀。

2014年9月，搭档李帝勋，领衔主演的SBS电视台历史剧《秘密之门》首播，韩石圭在剧中饰演朝鲜英祖；12月24日，韩石圭与高洙、朴信惠、柳演锡主演的古装电影《尚衣院》上映，饰演嫉贤妒能的王室服饰名匠曹石锡。

2016年，搭档金来沅主演犯罪片《监狱》，饰演以帮人解决监狱之外的麻烦事而成为“监狱之王”的郑益浩。

2016年11月，主演SBS月火剧《浪漫医生金师傅》。

2017年，主演电影《偶像》。

2019年7月，主演OCN周末剧《监视者》。

2022年12月7日，主演的电视剧《今天可能有点辣》播出。

2023年4月28日，主演的《浪漫医生金师傅3》播出。

2024年10月11日，主演电视剧《如此亲密的背叛者》在SBS播出，剧中饰演一位独自抚养女儿的父亲张泰洙一角。

韩石圭有着和周润发一样俊朗的外表、挺拔的身材、成熟的气质，被称为“韩国周润发”。是稳重男人的典型代表，处事低调，眼神里永远写着成熟与温暖。（东方网评）

作为一个实力派演员，韩石圭的演技无可挑剔。在SBS电视剧《树大根深》中，他扮演的世宗大王打破了既有形象，创造了一个具有现实主义情怀的父亲和明君的形象，具象地再现了这一历史实存人物，受到观众和专业人士的喜爱。（电影网评）