更新时间:2024-08-02 21:47
顺铂,又名顺式-二氯二氨合铂,是一种含铂的抗癌药物,呈橙黄色或黄色结晶性粉末,微溶于水、易溶于二甲基甲酰胺,在水溶液中可逐渐转化成反式和水解。临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。
化学式:PtCl2(NH3)2
分子量:298.029
CAS号:15663-27-1
MDL号:MFCD00011623
EINECS号:239-733-8
RTECS号:TP2455000
PubChem号:24871609
密度:3.7g/cm3
熔点:270ºC
外观:橙黄色至深黄色结晶性粉末
疏水参数计算参考值(XlogP):无
氢键供体数量:2
氢键受体数量:4
可旋转化学键数量:0
互变异构体数量:0
拓扑分子极性表面积(TPSA):2
重原子数量:5
表面电荷:0
复杂度:0
同位素原子数量:0
确定原子立构中心数量:0
不确定原子立构中心数量:0
确定化学键立构中心数量:0
不确定化学键立构中心数量:0
共价键单元数量:5
顺铂能与DNA结合,引起交叉联结,从而破坏DNA的功能,并抑制细胞有丝分裂,为一种细胞非特异性药物。该品抗瘤谱较广,用于头颈部鳞癌、卵巢癌、胚胞性癌、精原性细胞瘤、肺癌、甲状腺癌、淋巴肉瘤及网状细胞肉瘤等。
本品为(Z)-二氨二氯铂。按干燥品计算,含PtCl2(NH3)2应为98.0%~102.0%。
本品为亮黄色至橙黄色的结晶性粉末,无臭。
本品在二甲基亚砜中易溶,在N,N-二甲基甲酰胺中略溶,在水中微溶,在乙醇中不溶。
1、取本品约5mg,加硫酸1mL后,即显灰绿色。
2、在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
3、取本品,加0.9%氯化钠溶液制成每1mL中约含1mg的溶液,照紫外-可见分光光度法(通则0401)测定,在301nm的波长处有最大吸收,在247nm的波长处有最小吸收。
4、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集297图)一致。
含铂量
取本品约0.5g,精密称定,照炽灼残渣检查法(通则0841,但不加硫酸),在400℃炽灼至恒重,所得残渣重量即为供试量中含有铂的重量。按干燥品计算,含铂量应为64.6%~65.4%。
含氯量
取本品30mg,精密称定,照氧瓶燃烧法(通则0703)进行有机破坏,用氢氧化钠试液20mL为吸收液,俟燃烧完毕后,强力振摇数分钟,用少量水冲洗瓶塞及铂丝,洗液并入吸收液中,加溴酚蓝指示液1滴,滴加稀硝酸至溶液变为黄色,再加稀硝酸1mL、乙醇20mL与1%二苯偕肼的乙醇溶液5滴,用硝酸汞滴定液(0.025mol/L)滴定,近终点时强力振摇,继续滴定至溶液显淡玫瑰红色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL硝酸汞滴定液(0.025mol/L)相当于1.773mg的氯(Cl),含氯量应为23.0%~24.3%。
溶液的澄清度
取本品20mg,加0.9%氯化钠溶液20mL溶解后,溶液应澄清。
酸度
取溶液的澄清度项下的溶液,依法测定(通则0631),pH值应为5.0~7.0。
有关物质
照高效液相色谱法(通则0512)测定,避光操作,临用新制。
供试品溶液:取本品, 加0.9%氯化钠溶液溶解并稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液。
对照溶液:精密量取供试品溶液1mL,置50mL量瓶中,用0.9%氯化钠溶液稀释至刻度,摇匀。
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.003mol/L庚烷磺酸钠的0.9%氯化钠溶液为流动相,检测波长为220nm,进样体积20µL。
系统适用性要求:理论板数按顺铂峰计算不低于3000,顺铂峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。
测定法:精密量取供试品溶液与对照溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
限度:供试品溶液色谱图中如有杂质峰,相对保留时间约为0.87的杂质峰面积乘以0.569后不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(1.0%),相对保留时间约为1.2的杂质峰面积乘以1.356后不得大于对照溶液的主峰面积(2.0%),其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.25倍(0.5%)。
干燥失重
取本品约0.1g,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过0.5%(通则0831)。
照高效液相色谱法(通则0512)测定,避光操作。
供试品溶液
取本品适量,精密称定, 加0.9%氯化钠溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含40µg的溶液。
对照品溶液
取顺铂对照品,精密称定,加0.9%氯化钠溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含40µg的溶液。
色谱条件与系统适用性要求
见有关物质项下 。
测定法
精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
抗肿瘤药。
遮光,密封保存。
注射用顺铂。
顺铂,是目前常用的金属铂类络合物,在分子中铂原子对其抗肿瘤作用有重要意义。但只有顺式才有意义,反式无效。可与DNA链交叉连接,显示出细胞毒作用。溶解后在体内无需载体转运,即可通过带电的细胞膜。由于细胞内氯离子浓度低 (4mmol/L),氯离子为水所取代,电荷呈阳性,具有类似烷化剂双功能基团的作用,可与细胞核内DNA的碱基结合,形成三种形式的交联,造成DNA损伤,破坏DNA复制和转录,高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。顺铂具有抗癌谱广、乏氧细胞有效、作用性强等优点,已普遍用于治疗睾丸癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌、颈部癌、前列腺癌、脑癌等,疗效显著。但顺铂用于治疗癌有一定的毒性,会引起副作用,因此需要不断寻找毒性较小而临床效果与顺铂相近的类似物。迄今各国科学家已合成并检验了数千种与顺铂相关的金属配合物,研制出以碳铂为代表的第二代抗癌铂配合物。第三代抗癌金属配合物也已发现,以二氯茂钛为代表。这些化合物从化学角度上与顺铂无关,但它们对顺铂治疗效果不大的某些癌变有较好的效果,且不伤害肾功能。现在这一领域仍在继续进行大量研究,着重在分子水平上探索金属配合物抗癌活性的机理。中国已生产商品顺铂和开展这方面的研究工作。
顺铂属于细胞周期的非特异性药物,具有细胞毒性,由于癌细胞较正常细胞的增殖和合成更为迅速,癌细胞对本品的细胞毒性作用就更为敏感,可抑制癌细胞DNA复制过程,并损伤其细胞膜上的结构,有较强的广谱抗癌作用。用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌等泌尿生殖系统恶性肿瘤,有较好疗效。与长春新碱、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶联用,对恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌成骨肉瘤等均能显效。顺铂配合放疗治疗晚期非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管癌等疗效突出,对肝癌和软组织肉瘤也有一定疗效。顺铂为强蓄积性药物,易产生肾毒性,消化道反应较常见,部分患者出现粒细胞减少,但停药后7~14天内可恢复。
此外,本品对DNA的损伤还有可能在核内或细胞表面改变其抗原性,使原来隐蔽的表面抗原暴露,刺激抗体的免疫抑制而发挥其细胞毒作用。
1、生殖毒性
本品孕妇应用可导致胎儿损害。小鼠实验中本品表现出致畸性和胚胎毒性。若妊娠期间应用,或给药期间发现怀孕,应告之患者其对胎儿的潜在危害性。应劝告有生育可能的妇女避免怀孕。有报道在人乳汁中检测到本品,建议母亲应用本品时中止授乳。
2、遗传毒性
本品在细胞实验中表现出致突变性,使组织培养的动物细胞出现染色体畸变。
3、致癌毒性
进行了BDIX(共50只)给药的致癌性实验,本品腹腔给药3周,1mg/kg/周,结果首次给药的455天内,33只动物死亡,其中13只死于恶性肿瘤;12只白血病,1只为肾肝脏纤维肉瘤。
[体内过程] DDP口服无效,静脉注射后开始在肝、肾、大小肠及皮肤中分布最多,18~24小时后肾内积蓄最多,而脑组织中最少。在血浆中消失迅速,呈双相型。开始血浆半衰期为25~49分钟,分布后血浆半衰期为55~73小时。静脉注射后1小时血浆含量为10%左右,90%与血浆蛋白等大分子结合。排泄较慢,1日内尿中排出19%~34%,4日内尿中仅排出25%~44%,但在全剂量注入后的5日内,仅有27%~43%的顺铂排出体外;胆道或肠道排出甚少,腹腔给药时腹腔器官的药物浓度相当于静脉给药的2.5~8倍,这对卵巢癌等治疗有增效作用。
小细胞与非小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肉瘤、头颈部肿瘤及各种鳞状上皮癌和恶性淋巴瘤的治疗。
DDP具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点,为当前联合化疗中最常用的药物之一。
(1) 生殖系统肿瘤:对卵巢癌及睾丸癌疗效显著。DDP与ADM的联合化疗可使40%以上的卵巢癌取得较好疗效;DDP与BLM、VLB的联合化疗,对非精原细胞睾丸癌的有效率与治愈率分别达到80%和60%。亦可用于绒癌、宫颈癌等其他生殖系统肿瘤。
(2) 头颈部癌:鼻咽癌、甲状腺癌、喉癌等。
(3) 对膀胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤也有一定疗效。
(4) 其他:恶性胸腹水;与放疗并用,有放射增敏作用。
为治疗多种实体瘤的一线用药。与VP-16联合(EP方案)为治疗SCLC或NSCLC一线方案,联合MMC、IFO(IMP方案),或NVB等方案为治疗NSCLC常用方案,以DDP为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的主要治疗方案,与ADM、CTX等联用对多部位鳞状上皮癌、移行细胞癌有效,如头颈部、宫颈、食管及泌尿系肿瘤等。
“PVB”(DDP、VLB、BLM)可治疗大部分IV期非精原细胞睾丸癌,缓解率50%~80%。此外,本品为放疗增敏剂,国外广泛用于IV期不能手术的NSCLC的局部放疗,可提高疗效及改善生存期。
对顺铂和其它含铂制剂过敏者、怀孕、哺乳期、骨髓机能减退、严重肾功能损害、失水过多、水痘、带状疱疹、痛风、高尿酸血症、近期感染及因顺铂而引起的外周神经病等患者禁用。
静脉注射或静脉滴注:每次20~30mg,或20mg/m2,溶于生理盐水20~30mL中静脉注射,或溶于5%葡萄糖注射液250~500mL中静脉滴注,在第1天和第8天使用为1个周期,一般3~4周重复,可间断用药3~4个周期。
大剂量:80~120mg/m2,每3周1次,同时注意水化,使患者尿量保持在2000~3000mL,也可加用甘露醇利尿。
胸腹腔注射:胸腔7~10日1次,每次30~60mg。腹腔每次100~160mg。
动脉注射:每次20~30mL,中由插管推注,连用5日为1周期,间隔3周可重复。动脉灌注主要用于头颈部肿瘤。
1、 肾脏毒性:单次中、大剂量用药后,偶会出现轻微、可逆的肾功能障碍,可出现微量血尿。多次高剂量和短期内重复用药,会出现不可逆的肾功能障碍,严重时肾小管坏死,导致无尿和尿毒症。
2、 消化系统:包括恶心、呕吐、食欲减低和腹泻等,反应常在给药后1~6小时内发生,最长不超过24~48小时。偶见肝功能障碍、血清转氨酶增加,停药后可恢复。
3、 造血系统:表现为白细胞和(或)血小板的减少,一般与用药剂量有关,骨髓抑制一般在3周左右达高峰,4~6周恢复。
4、 耳毒性:可出现耳鸣和高频听力减低,多为可逆性,不须特殊处理。
5、 神经毒性:多见于总量超过300mg/m2的患者,周围神经损伤多见,表现为运动失调、肌痛、上下肢感觉异常等;少数病人可能出现大脑功能障碍,亦可出现癫痫,球后视神经炎等。
6、 过敏反应:如心率加快,血压降低、呼吸困难、面部水肿、变态性发热反应等,都可能出现。
7、 其他:
高尿酸血症:常出现腿肿胀和关节痛。
血浆电解质紊乱:低镁血症、低钙血症、肌肉痉挛。
心脏毒性:少见心率失常、心电图改变、心动过缓或过速、心功能不全等。
免疫系统:会出现免疫抑制反应。
牙龈变化:牙龈会有铂金属沉积。
患者接受动脉或静脉注射的肢体可能出现局部肿胀。疼痛、红斑及皮肤溃疡、局部静脉炎等少见。也有可能出现脱发、精子、卵子形成障碍和男性乳房女性化等现象。
继发性非淋巴细胞性白血病的出现与顺铂化疗使用有关。
血管性病变,如脑缺血、冠状动脉缺血、外周血管障碍类似Ravnaud综合征等副作用少见,但可能与顺铂使用有关。
1、使用
(1)在运用较大剂量(80~120mg/m2)时,必须同时进行水化和利尿。所谓水化疗法即水化、利快活与增加尿中氯量,以降低肾脏毒性的一种治疗方法。一般在大剂量DDP给药前先给生理盐水或葡萄糖溶解1000mL加氯释后滴注。DDP用生理盐水200mL稀释后滴注。DDP给药前,一次给20%甘露醇125mL,DDP滴完后再用125mL,以达到利尿之目的。一般每日液体总量3000~4000mL,输液从DDP给药前6~12小时开始,持续至DDP滴完后6小时为止;有的大剂量DDP一次给药,则连续输液3日,输液中根据尿量,每次给速尿40mg静脉冲入。
(2)为减轻毒副作用,用药期间尚应多饮水;用药前宜选用各类止吐药;同时备用肾上腺素、皮质激素、抗组织胺药,以便急救使用;用DDP后可肌肉注射安钠咖以巩固疗效。
(3)在用药前、中、后均应监测血、尿及肝肾功能。其停药指片为:白细胞<3.5x109/L,血小板<75x 109/L持续性恶心,呕吐;早期肾脏毒性如尿中白细胞10、红细胞10、管型5/高倍视野以上者;血清肌酐>186~351mmol/L者;过敏反应;在用药过程中发现有肾病史、肾功能不良及患有中耳炎的患者。若血清肌酐、尿素氮、白细胞、血小板等恢复到正常水平,一般情况良好,则可重复用药。
(4)本品可减少BLM的肾排泄而增加其肺毒性;与氨基甙类抗生素合用可发生致命的肾衰,并可能加重耳的损害;抗级别织胺药、吩噻嗪类等可能会掩盖DDP的耳毒性。
(5)DDP在生理盐水中溶解较慢,可加温30℃左右振荡助溶,也可选用溶液制剂。
2、 下列患者用药特别慎重:
即往有肾病史、造血系统功能不全、听神经功能障碍、用药前曾接受其它化疗或放射治疗、及非顺铂引起的外周神经炎等。
3、 治疗前后,治疗期间和每一疗程之前,应作如下检查:肝、肾功能、全血计数、血钙以及听神经功能、神经系统功能等检查。此外,在治疗期间,每周应检查全血计数。通常需待器官功能恢复正常后,才可重复下一疗程。
4、 化疗期间与化疗后,男女病人均需严格避孕。治疗后若想怀孕,需事先进行遗传学咨询。
5、 顺铂可能影响注意力集中、驾驶和机械操作能力。
6、 本品应避免接触铝金属(如铝金属注射针器等)。
7、 在化疗期间与化疗后,病人必需饮用足够的水份。
本品孕妇应用可导致胎儿损害,有报道在人乳汁中检测到本品,故建议哺乳期妇女应用本品时中止授乳。孕妇禁用。
1、与秋水仙碱、丙磺舒或磺吡酮(sulfinpyrazone)合用时,由于顺铂可能提高血液中尿酸的水平,必须调节其剂量,以控制高尿酸血症与痛风。
2、抗组胺药、酚噻嗪类药或噻吨类药(thioxanthene)与顺铂合用,可能掩盖耳毒性的症状,如耳鸣、眩晕等。
3、顺铂诱发的肾功能损害可导致博来霉素(甚至小剂量)的毒性反应。
4、与各种骨髓抑制剂或放射治疗同用,可增加毒性作用,用量应减少。
5、青霉胺或其它的蝥合剂、会减弱顺铂的活性。故本品不应与蝥合剂同时应用。
6、与异环磷酰胺合用,会加重蛋白尿,同时有可能会增加耳毒性。
7、顺铂化疗期间,由于其它具有肾毒性或耳毒性药物(例如头孢菌素或氨基甙类)会增加顺铂的毒性,需避免合并使用。禁用诸如速尿等利尿剂以增加尿量。
8、病人接受顺铂化疗后至少三个月,才可接受病毒疫苗接种。
药物剂量超过120mg/m2,其毒性增加,尤其是肾毒性、骨髓毒性。
S26:In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.
不慎与眼睛接触后,请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。
S39:Wear eye / face protection.
戴护目镜或面具。
S45:In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the label whenever possible.)
若发生事故或感不适,立即就医(可能的话,出示其标签)。
S53:Avoid exposure - obtain special instructions before use.
避免接触,使用前须获得特别指示说明。
R25:Toxic if swallowed.
吞食有毒。
R41:Risk of serious damage to the eyes.
对眼睛有严重伤害。
R45:May cause cancer.
可能致癌。