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高其倬出身于官僚世家，父高荫爵，字子和，号澹庵，历任三河知县、顺天府南路同知、四川松茂道，署四川布政使，迁直隶口北道，卓有政声。 高其倬为其父次子，在堂兄弟中，高其倬排行十六，故人称其为“高十六”。
康熙三十三年（1694），年仅19岁的高其倬参加殿试，中三甲第八十九名进士，选翰林院庶吉士。旋乞假归里，闭户读书数年始就职，授检讨。此后历任四川乡试正考官、右中允、山西学政、侍讲学士、内阁学士。
康熙五十九年（1720），出任广西巡抚。雍正即位，擢云贵总督。雍正同康熙一样，对高家恩宠备至，康熙、雍正年间高氏子弟多出任显宦。
高其倬，字章之，汉军镶黄旗人。父廕爵，官口北道。其倬，康熙三十三年进士，改庶吉士，散馆授检讨。寻兼佐领。五迁内阁学士。五十八年，河南南阳镇兵挟忿围辱知府沈渊，命偕尚书张廷枢按治，诛首事者，总兵高成等论罪有差。五十九年，授广西巡抚。邓横苗叛，其倬亲抚之降。六十一年，世宗即位，擢云贵总督。疏言：“士司承袭，向有陋规，已严行禁革。咨部文册，如无大舛错，请免驳换。”得旨嘉奖。青海台吉罗卜藏丹津叛侵西藏，其倬以中甸为入藏要道，檄诸将刘宗魁、刘国侯等严为备。并遵上指，令提督郝玉麟将二千人自中甸进驻察木多，副将孙宏本将五百人赴中甸为声援。
雍正二年，师定青海，中甸喇嘛、番酋等率三千五百户纳土请降。上嘉其倬能，予世职拜他喇布勒哈番。其倬规画安抚中甸，疏“请设同知以下官：番酋营官外，又有神翁、列宾诸号，听堪布、喇嘛指挥，请改授守备、千把总札付，听将吏统辖。僧寺喇嘛以三百为限，收兵械入官。沿江数百里及山谷旷土，招民开垦。旧行滇茶，视打箭炉例，设引收课”。鲁魁山者，自国初为盗薮，夷、倮杂处，推杨、方、普、李四姓为渠。有方景明者，挟倮、夷掠元江。其倬遣兵击破之，擒景明，歼倮、夷数百，疏请於其地驻兵，号普威营。参将驻普洱，守备驻威远、茶山，改威远归流，设同知以下官。土官刁光焕及其孥移置会城，而以新开二盐井充新设兵饷。设义塾，教夷人子弟。元江府学额外增额二名，待其应试。劝夷人垦田，旱田十年后、水田六年后升科。贵州仲家苗酋阿近及其弟阿卧为乱，其倬使抚定傍近诸苗寨。阿近等失援，遣兵擒戮之，并按治定番、广顺诸苗酋不顺命者。疏请改设定广协，分置营汛，防定番、广顺及西孟、青藤、断杉树、长寨、遮贡、羊城诸地。又移都匀守备驻独山，改湖广五开卫为县，移隶黎平。并言贵州地连川、楚，奸人掠贩贫家子女为民害，请饬地方官捕治，岁计人数为课最。贵州民间陋俗，被人劫杀，力不能报，则掠质他家人畜，令转为报仇；不应则索赎，谓之“拏白放黑”。请加等治罪。土司贫困，田赋令属苗代纳，请清察，责执业者完赋。土司下设权目人等，请令报有司，有罪并惩。诏悉如所请。
三年，进兵部尚书衔，加太子少傅，调福建浙江总督。濒行，疏言：“邓川、嵩明、腾越、太和、浪穹诸州县土军丁银，起明嘉靖、万历间，遣民防夷，立太和、凤梧二所，丁徵赋一两。是於本贯已完民赋，请豁除军粮。”诏从之。四年，疏言：“福、兴、漳、泉、汀五府地狭人稠，无田可耕，民且去而为盗。出海贸易，富者为船主、为商人，贫者为头舵、为水手，一舟养百人，且得馀利归赡家属。曩者设禁例，如虑盗米出洋，则外洋皆产米地；如虑漏消息，今广东估舟许出外国，何独严於福建？如虑私贩船料，中国船小，外国得之不足资其用。臣愚请弛禁便。”下怡亲王会同大学士九卿议行。
五年，台湾水连社番为乱，其倬遣兵讨之，擒其渠骨宗等，诸社悉降。寻以李卫为浙江总督，命其倬专督福建。迭疏请整饬盐政，改造水师战船，釐定营汛，并下部议行。入觐，加太子太保。上以其倬通堪舆术，命诣福陵相度。其倬还奏：“陵前左畔水法，因溢流更故道，弓抱之势微觉外张。当顺导河流，方为尽善。”下大学士等，如所议修濬。
八年，调江南江西总督。复召至京师，令从怡亲王勘定太平峪万年吉地，进世职三等阿思哈尼哈番。命署云贵广西总督。十一年，普洱属思茅土把总刁国兴纠苦葱蛮及元江夷为乱，攻普洱，通关大寨䙌夷复附苦葱蛮，渡阿墨河攻他郎。其倬檄提督蔡成贵等分道捕治，擒其酋并所属五百馀，乱乃定。是岁春，命其倬回两江总督。秋，命以总督衔领江苏巡抚。十二年，坐徇知县赵昆珵偿海塘工款，部议降调，即授江苏巡抚。
乾隆元年，召还京师，复授湖北巡抚，调湖南。讨平城步、绥宁二县瑶乱。三年，擢工部尚书，调户部。其倬诣京师，过宝应，疾作，卒於舟次，赐祭葬，谥文良。
高其倬在云贵总督任上，主要贡献是推行“改土归流”。雍正嘉其才能，进兵部尚书衔，加太子少傅。高其倬总督云贵期间，高密堤东村人宫尔劝为其属员，二人曾共话乡谊。宫尔劝，字怡云，康熙举人，由知县累官云南布政使。此后，高其倬历任浙闽总督、福建总督、两江总督、云贵广西总督等职。雍正八年（1730年），高密西隅人李元直以御史巡视台湾兼提督学政，因“任性滋事”被高其倬弹劾罢职。李元直，字象先，康熙进士，以翰林改御史，以直著称。与孙嘉淦、谢济世、陈法号称“四君子”，与章丘李慎修并称“山东二李”。雍正十一年（1733），高其倬回两江总督任，以总督衔领江苏巡抚，旋因事降授江苏巡抚。乾隆元年（1736），召回京，复授湖北巡抚，改湖南。乾隆三年（1738），擢工部尚书，调户部，诣京师经过宝应，病发，同年十月卒于舟次，谥“文良”。高其倬墓在今北京市顺义区李桥镇庄子营村前。
高其倬精堪舆术，为清代著名的风水学家，曾受命为雍正择墓地。后来，高其倬于易县太平峪得吉地，雍正称许，后来葬于此，高其倬也因此被授三等男爵。高其倬始娶武英殿大学士明珠的孙女，与年羹尧俱为明珠的孙婿，著名词人纳兰性德的女婿。但后来高、年两家结怨，年羹尧曾疏劾高其倬从兄高其位，年羹尧失势时，高其倬从兄高其佩趁机疏劾年羹尧，而高其倬劾年羹尧之兄年希尧，使其罢官。
高其倬不仅为显宦，又为名诗人，官诗齐名，其继室蔡琬，字季玉，绥远将军蔡毓荣女，工诗，有《蕴真轩诗草》。
高其倬以诗名世，被称为“一代作手”，袁枚说他的诗“直驾新城（王士祯）而上”，有《味和堂诗集》刊行于世。他的诗题材较广，有真实内容，如沈德潜所说：“所为诗，言其有物，匪求工于对仗声律之末也。”（《清诗别裁集》）举凡抒情言志、写景记游、思乡恋亲、怀古状物、宴饮话别，评诗论画等诸方面，无不涉笔，且多有佳作。其诗的精华，无疑是那些反映社会生活、忧虑国事、关心民瘼的诗篇。此外，他为堂兄高其佩的指头画填写的题画诗，都是卓有见识的“画评”。如在《题且园（高其佩的号）七兄指绘钟馗按剑图》中说：“拟挽顽儒情，非充耳目玩。”在《饥驱图》中写到：“非兄非善谑，中具饥溺情……沟壑拯岂易，秦越怀非平……”明确地指出了高其佩指画的创作意图、政治内涵及社会意义，为我们研究高其佩的思想和艺术成就，提供了可贵的第一手材料。
高诗较为平易，有些篇什，意境阔大，意气横逸，颇类太白。如《望雪山》、《呈敏思》等篇。此外，高其倬的散文也是很有特色的，所著《堪与家言》是有一定影响的传世佳作。
《清史稿》：其倬、宗仁、毓珣，皆圣祖所擢用，丕著勋勚。
曲径缘溪曲，平沙似掌平。波心双鹜没，雨外一峰晴。
官冷闲游数，时和夏气清。桥东村北路，留待月中行。
织女斜河夜气清，残釭耿耿澹微明。天涯梦醒无人见，月照虚廊络纬鸣。
两崖对起削云根，邸阁全倾佛寺存。千古衰兴几蛮触，一龛钟鼓自朝昏。
无人战鬼啼清昼，不夜于菟到驿门。蜀道荒凉身万里，不闻铃雨亦消魂。
萤流高屋影相追，水外疏星拂地垂。吹绉葛衣风渐紧，滴残莼梦漏初迟。
三秋似月才生魄，四序如花半在枝。砧韵虫声愁几许，旅人双鬓最先知。
村鸡喔喔月坠烟，众星尽没明星悬。行人相向寂无语，风吹黄叶堕我前。
鸦集平沙乱无数，晓角一声飞上树。远绿茫茫烟草深，愁来重对前年路。
江烟漠漠白鸥飞，倚棹中流看落晖。涪右水从中坝合，剑南山到左绵稀。
孤松远岸如人立，游子他乡见燕归。又是一年秋欲半，荻花风起鲙鲈肥。
高原钟后见晨曦，水外残鸡尚喔咿。槐影半村烟绽处，禾香一片露晞时。
才穿云过扪衣润，欲觅诗行任马迟。入栈渐深山渐好，却忘踪迹在天涯。
叶赫那拉氏，纳兰性德长女。
2013年11月，一座墓碑在李桥镇庄子营村村南种植地内被发现，北京青年报记者从顺义区李桥镇获悉，经北京市文物鉴定专家鉴定，系清代官员高其倬之墓碑，属于珍贵三级文物。
专家介绍，此次发现的墓碑，碑体保存完整程度良好，石碑高约4米，宽约1米，厚约0.4米，满汉两种文字撰写的碑文清晰可见。据村民董先生介绍，他承包这块种植地已有10余年，听村里先辈说，在这片种植地上以前有过一个清代大官的坟墓，村里人管它叫高家坟。他承包的地里有一块区域不长庄稼，听先辈人讲是因为这个区域里埋有一块大石头。他猜测，底下埋藏的石头很有可能就是这块石碑，但因没有确切消息得以印证，所以一直没有挖掘。虽然石碑埋藏的深度距地表仅有几十厘米，但因为董先生每年耕种时到这个区域都绕开作业，所以石碑直到出土依然保存完好。目前，高其倬墓碑已经被送到顺义区文物保护部门，将进行完善的保护和历史研究。
《清史稿·卷二百九十二·高其倬列传》