1934年10月高率部开赴陕北“剿共”，逐步认识到攘外必先安内是蒋介石用来消灭异己的阴谋，遂与张学良、杨虎城等密商联共抗日，并和中共秘密订立了互不侵犯协定。

1937年七七事变爆发后，高任第十七军军长兼第八十四师师长，从7月到12月底，连续参加了南口、沙城、火烧岭、平型关、忻口、太原等重大战役。

1938年高部归第十八集团军总指挥朱德指挥时，三打张兰镇、五攻马壁村、七袭霍县城、收复沁源等，屡立战功，多次受到朱德的嘉奖。

1939年在中条山横岭关布防时，高部用石条筑起多种坚固工事，使日军的坦克、大炮失去作用，双方对峙一年。

1941年5月，日军集结精锐部队猛攻中条山，军指挥所遭日军包抄，与主力部队的联系被截断，军参谋长、副官长劝高降日，被高严辞拒绝。高部在抗日战争中先后与日军接战百余次，官兵伤亡甚大，后在豫西新安、渑池一带休整，同时担负石井至茅津渡100多公里黄河河防的守备任务。

1943年底，高部驻甘肃固原受命封锁陕甘宁边区，其开辟了固原经王洼子到三岔的秘密交通通道，其间还掩护和帮助过民主人士杜斌丞。

1945年高在重庆陆大将官班学习时，由章伯钧、杨子恒介绍加入中国民主同盟。

抗日战争胜利后，高任第八（第一）战区副司令长官、西安绥靖公署副主任，曾将胡宗南堵截李先念、王震率领的中原军区突围部队的作战计划、兵力部署及蒋、胡将进攻延安的重要军事情报通知中共地下组织。西安解放前夕，高被胡宗南胁迫到汉中，其借口夫人患病飞往重庆，为逃避去台湾，藏匿在外国人开的医院里直到重庆解放。

中华人民共和国成立后，高先后任西北军政委员会委员、农林部副部长，西北行政委员会委员、参事室主任职。

1952年高变卖房产捐献1架飞机支持抗美援朝。后任陕西省人民委员会参事室主任、第一届省政协副主席等职。

1959年1月在北京病逝。

主动请缨，说动刘汝明。卢沟桥事变后，高桂滋将主动请缨；并立遗嘱：“立志抗日，如果牺牲，将遗产给定边县建中学一座……”以示誓死抗战。7月9日即率部离绥德，东渡黄河，主动开赴抗日前线。到大同接蒋介石电，被任命为十七军军长，辖八十四师（自兼师长）和二十一师李仙洲部，归汤恩伯指挥，开赴北平西北约50公里的南口一带阻击日寇。时察哈尔省主席兼二十九军暂编第二师师长刘汝明，不让抗日部队入察，以求日寇容其苟安。高将军因与刘系旧识，遂便装连夜乘车潜入张家口，说动刘，又连夜返回大同，挥兵东进。

1933年初，日冠侵占山海关，又攻热河。守军汤玉麟部不战而退，全国舆论哗然。蒋介石被迫调军队应付，遂有长城抗战之举。当时冷口等处由三十二军商震部主守。八十四师高桂滋部属三十二军商震部，防地位于二十九军宋哲元部衔接处，即冷口与喜峰口之间。时商震直辖部队防线约70公里，只摆了一个师；高桂滋建议部署两个师，商末采纳。

3月27日，日冠向高部八十四师等阵地犯攻。先用飞机、大炮轮翻轰击，继以主力犯攻高师前沿阵地李少棠团，另以一部犯攻高师主阵地吕晓韬团左翼。高师居高临下，凭借险要地形和坚固工事，沉着应战，给寇以重大杀伤，打退其多次犯攻。敌又用飞机、大炮配合，再次猛犯。高师山顶工事被摧毁，修复又被摧毁，反复多次；几处高地也失而复得。战斗十分激烈。八十四师官兵在高将军长期教育下，士气旺盛、斗志昂扬、英勇顽强，伤残官兵坚持不下火线。有的脚被炸掉，手还投弹、射击，最后与敌同归于尽。这样坚持了5昼夜，李、吕两团伤亡很大，连、营长负伤的也很多。高将军根据商震命令，将一线部队撤至二线；经整顿，从中抽调部他兵力深入敌后袭扰、牵制。此后日寇又向高师二线阵地正面犯攻几次，仍均未得逞。

日寇被阻于冷口高部八十四 师阵地前；转而猛犯喜峰口、古北口，又受到高师等部重创；再转而犯攻冷口商震直辖部队防地。商震直辖部队只一线配备，敌一攻即破。及至商震派军来援，其守军已于4月11日溃退；援军亦无法立足，一齐后退。接着，迁安又告失陷，二十九军和八十四师在喜峰口腹背受敌，不得不转移阵地。长城抗战，中国军队作战勇敢，仅八十四师高桂滋部即伤亡官兵1800余人。要是商震当初采纳高将军的意见，在其直辖阵地双线设防，使之不致被敌轻而易举突破的话，长城抗战是可以坚持一个时期的。

1936年初，毛泽东致信高将军，说高将军率部参加大革命和这次“抗日之役，光荣历史国人同佩”。