更新时间：2023-12-15 21:27
鸟苷酸核苷酸交换因子（GEFs）是一类蛋白或蛋白结构域，能够刺激鸟苷二磷酸（GDP）的释放，并促进与鸟苷三磷酸（GTP）的结合，从而激活单体的GTP酶。
鸟苷酸核苷酸交换因子是参与激活一些小GTP酶的蛋白质或蛋白质结构域。这些小GTP酶在细胞内信号转导中起着分子开关的作用，并有许多下游靶点。最著名的GTP酶包括Ras超家族，参与细胞分化和增殖、细胞骨架组织、囊泡运输和核传递等重要细胞过程。GTP酶在结合GTP时活跃，在结合GDP时不活跃，其活动可由GEFs和对立的GTPase活化蛋白（GAPs）调控。
GDP从不活跃的GTP酶中解离速度非常慢。GEFs与它们的GTPase底物结合催化GDP的解离，使GTP分子能够代替其结合。在GDP从GTPase中解离后，通常GTP会代替其结合，因为细胞质中GTP的比例远高于GDP，约为10:1。GTP结合到GTPase会导致GEF的释放，然后可以继续激活新的GTPase。因此，GEFs一方面破坏GTPase与GDP的相互作用，另一方面能够稳定无核苷酸的GTPase，直到GTP分子与其结合。GTPase活化蛋白（GAPs）通过增加其天然GTP水解速率对GTP酶进行拮抗性失活。GDP保持与不活跃的GTPase结合，直到GEF结合并刺激其释放。
GEFs的定位可以确定细胞中特定GTPase的活动位置。例如，Ran GEF RCC1存在于细胞核中，而Ran GAP存在于细胞质中，调节蛋白的核输入和输出。RCC1在细胞核中将RanGDP转化为RanGTP，激活Ran进行蛋白质的输出。当Ran GAP在细胞质中催化RanGTP转化为RanGDP时，蛋白质货物被释放。
GTPase激活的机制在不同的GEFs之间有所不同，但它们在如何改变GTPase核苷酸结合位点的构象方面存在一些相似之处。GTP酶包含两个称为开关1和开关2的环，位于结合的核苷酸的两侧。这些区域以及GTP酶的P环（P-loop），跟核苷酸的磷酸基和一个配位的镁离子相互作用，以保持核苷酸的高亲和力结合。GEF的结合诱导GTP酶的P环和开关区域发生构象变化，而结构的其余部分基本上没有变化。GEF的结合在位点的镁离子结合处引起立体阻碍并干扰磷酸结合区域，而碱基结合区域依然保持开放。当GEF结合到GTP酶时，磷酸基首先被释放，而在进入的GTP分子结合时，GEF被排斥进而释放。尽管这种一般方案在GEFs中很常见，但GTP酶和GEF之间的具体相互作用在各个蛋白质之间有所不同。
由于在许多信号传导途径中，特别是细胞增殖方面的作用，GEFs是癌症治疗的潜在靶点。例如，许多癌症是由于MAPK/ERK途径中的突变导致的，从而导致不受控制的生长。GEF SOS1激活Ras，其靶向激酶Raf。Raf是一个原癌基因，在这个蛋白质中发现了许多癌症相关的突变。被GEF受体激活的Rho GTP酶Vav1已被证明能够促进胰腺癌的肿瘤增殖。由于它们通过激活GTP酶在调控这些途径中可能发挥作用，GEFs是可能的治疗靶点。