1954年10月，改任为国防部长。

1955年4月至12月，在安东尼·艾登的政府中出任外务大臣。

1955年至1957年，出任财政大臣。

1956年，在爆发的苏伊士运河危机中，麦克米伦第一个鼓吹入侵，但当英国陷入了财政困境后，他的态度却骤然改变。苏伊士运河危机也直接导致艾登被迫在1957年1月辞职，麦克米伦接任首相和保守党党魁。

1957年1月，麦克米伦接任英国首相兼首席财政大臣，并且当选为保守党领袖。

1959年，在麦克米伦的带领下，保守党成功在大选中取得胜利，麦克米伦连任首相。

1960年，麦克米伦兼任牛津大学校长。

1963年，“普罗富莫事件”对麦克米伦政府的威信构成了永久性的打击，而事件更使到他的病情恶化。尽管麦克米伦稍后因英、美、苏3国间禁止核试验条约的谈判使声誉略有好转，但党内要求选出较为年轻的新领袖的呼声越来越高。因此，他在10月18日辞去了首相一职，由时任外相的亚历克·道格拉斯-霍姆伯爵接任。

1964年9月，麦克米伦淡出政坛，并拒绝接受封为贵族，但他后在1976年愿意接受英女皇颁赠的功绩勋章。

1984年，麦克米伦接受了贵族爵位，获封为斯多克东伯爵和欧文登的麦克米伦子爵。

1986年12月29日，麦克米伦逝世于萨塞克斯郡塞尔活门的白桦果园，享年92岁。

在资本主义世界经济大危机中，任议员的麦克米伦在外交政策问题上同保守党有较大分歧。他投票反对政府在第二次意大利埃塞俄比亚战争期间作出的取消对意大利的制裁的决定。麦克米伦还大力主张反对纳粹与绥靖政策，又猛烈抨击漠视法西斯主义对和平冲击的两任保守党党魁、英国首相斯坦利·鲍德温和内维尔·张伯伦。这也间接为他在二战期间奔赴一线担任英方负责人、与艾森豪威尔等盟军统帅建立友谊从而便利担任首相之后的外交谈判奠定基础。

1956年苏伊士运河危机爆发后，麦克米伦接替艾登成为首相，以应对苏伊士运河紧张局势的残局。他认为当时在“使用超级油船的新时代，苏伊士运河几乎是不中用的。”于是英国恢复了与美国的联盟。在百慕大的一次会议上，麦克米伦向艾森豪威尔谈了苏伊士危机期间杜勒斯不支持英国的行为。这次会谈之后英美两国便开辟了大西洋两岸的首相和总统之间进行坦率的、非正式会谈的渠道。美国将向英国提供导弹，英国将继续进行其核试验。1957年5月，美国新任总统约翰·肯尼迪同样与麦克米伦建立起友谊。但此事却触怒了力主摆脱美国对欧洲控制的法国总统戴高乐，因而导致1963年1月29日法国否决接纳英国加入欧洲经济共同体。

麦克米伦也极力试图缓和与苏联的关系，从而试图维系英国在国际关系中的重要地位。1959年初，麦克米伦访问了苏联，这次访问却导致了第二年在巴黎召开了首脑会议。在开会期间，苏联在它的上空击落一架美国U2飞机，导致苏联得到退出会议的借口。尽管麦克米伦与法国总统戴高乐极力挽回苏联，这次首脑会议依旧被迫中止。

麦克米伦明白向欧洲大陆示好的重要性，所以他请求推迟加入欧洲经济共同体，并探讨发展欧洲自由贸易区的可能。英国加入欧洲经济共同体的请求在1963年1月29日被戴高乐所否决。戴高乐否决加入申请的原因，是因为他担心欧共体从此会沦为一个“依赖美国的庞大大西洋团体”。这直接导致麦克米伦的努力失败，而英国要迟至戴高乐在1970年逝世后，才有机会加入欧共体。

麦克米伦在首相任内一直面对大英帝国的解体问题。在1957年，英属的黄金海岸和马来亚率先获得独立。而他在1960年发表了一篇名为《风云变换》的演讲，更进一步推动了独立运动。继黄金海岸独立成加纳后，尼日利亚和肯尼亚分别在1960年和1963年得以独立。然而，在中东事务上，麦克米伦认为英国仍有介入的必要，所以分别在1958年和1960年对伊拉克和阿曼的管治作出干预。

随著英国以蓝光导弹和蓝钢导弹作独立核威慑政策的失败，以及美国国防部长罗伯特·麦克纳马拉单方面宣布中止天空闪电导弹系统，麦克米伦成功在1962年12月与美国达成《拿骚协定》，在协定中，美方承诺向英国提供北极星导弹。而早在签订此协定以前，麦克米伦已同意在英美双方共同监管的情况下，在英国本土部署60支雷神式火箭。早于1960年，麦克米伦已拉拢美、苏两国在巴黎的峰会达成有关限制核试的协定，但碍于U-2击坠事件的发生而告吹。到了1962年，在麦克米伦再次大力的推动下，英国、美国和苏联三方终于成功签订《部分禁止核试验条约》。

麦克米伦任财政大臣时已专注货币事务，而上任首相后，经济也成为了他的主要专注范畴。然而，英国的国际收支平衡问题促使本土在1961年出现了不合理的冻薪情况。冻薪的问题更使政府的支持率下降，并引致保守党在补选中失去不少议席。麦克米伦任内支持成立国家收入委员会，希望以委员会控制收入，以达至“有增长，无通涨”的政策目标。除此之外，他又推行过一连串措施，对经济进行管制。

麦克米伦对经济采取一国保守主义，希望能够达成高就业率的目标。可是他主要的财政部官员却是货币主义者，他们对麦克米伦所采取的措施并不赞同，认为政府要支持英镑，就要严密地控制币值。他们的建议在1958年1月遭到了拒绝，结果导致三名财政部的重要官员——财政大臣彼得·霍尼戈夫、财政部经济秘书尼格尔·伯奇和财政部财务秘书埃诺奇·鲍威尔均宣布辞职。

退出政坛以后，麦克米伦接掌了家族生意，成为了麦克米伦出版社的总裁。

麦克米伦著有《政变之风》《战争疾风》《幸运之潮》《弄潮》《指明道路》和《结束日》等书。

麦克米伦的祖父丹尼尔·麦克米伦（1813年—1857年）是一位苏格兰佃农，后来是伦敦麦克米伦出版公司的创始人之一。

麦克米伦的父亲莫里斯·克劳福德·麦克米伦（1853年—1936年）继承祖业，母亲海伦·亚提·塔雷顿·贝丽丝（1856年—1937年）生于美国。

麦克米伦在1920年迎娶加拿大总督维克多·卡文迪许，第九代德文郡公爵的女儿，多萝西·卡文迪许。多萝西一直被指与保守党政治家罗伯特·布思比有婚外情。多萝西在1966年逝世，享年65岁。麦克米伦夫妇育有一子三女：

莫里斯·麦克米伦，欧文登的麦克米伦子爵（1921年—1984年）、卡罗琳·费伯（1923年—）、凯瑟琳·艾默里（1926年—1991年）、莎拉·麦克米伦（1930年—1970年）。

吉田茂（日本首相）：麦克米伦首相将与美国的关系作为英国外交的基本原则。而且，不仅是麦克米伦首相，英国其他的政治家也同样。他们和日本的一些政治家不同，不会将追随美国视为劣等而不断加以批判。他们那种毅然自信、不失矜持的态度非常值得尊敬。英美问存在的微妙的不一致尽管英国坚持将对美协调作为外交基调及基本国策，但是，在对待共产主义的态度或政策上，英国的政治家与美国的领导者之间似乎存在一定程度的不同见解。这一点不仅在工党干部身上显示的特别明显，在保守党干部那里也一样。麦克米伦首相就是其中之一。

罗里·科马克（英国作家）：哈罗德·麦克米伦在任的7年，在陈腐的20世纪50年代与“摇摆”的20世纪60年代之间搭建了桥梁：然而，麦克米伦本人却尽显爱德华时代的绅士形象，没有什么比头戴猎帽拍照更让他高兴的了。这种装腔作势的姿态，让人觉得他“时髦地自嘲”。用一位睿智的政治观察家的话来说：“他沉迷于大英帝国的荣耀历史及其在世界上难以超越的地位不可自拔：”在一系列安全丑闻被曝光后，麦克米伦作为首相的威望越来越弱，人们指责他思想保守、故步自封。在媒体曝光度越来越高的时代，他是否有能力在新的情报领域披荆斩棘、乘风破浪依然是个未知数。

“Supermac”这个绰号最先由政治漫画家维克多·威兹所起，原意在于讽刺麦克米伦，但最后却事与愿违，反而成为了一个中性，甚至是带有褒义的绰号。麦克米伦后来于1962年改组内阁时，威兹曾给他起了另一个绰号“”，但这个绰号没有被广泛流传。

麦克米伦素以在公众面前冷静镇定和风趣幽默著称，但他曾在妻子面对表示，自己曾在下议院的首相答问环节中（通常逢星期二举行）给吓坏。在1960年9月29日，当麦克米伦在联合国大会发表演说时，苏联领导人赫鲁晓夫两次以大声叫嚣和拍打桌面，打断了他的演说。麦克米伦即场回答道：“如果他有话要说，我希望有人能够把他说的话翻译过来。”

有一次，工党的哈罗德·威尔逊指出，有学童穷得没有穿鞋上学，麦克米伦幽默地回应：“若果威尔逊先生没有穿鞋返学，是因为他的脚太大了！”他的回答随即引来保守党议员的发笑。

外界常以为麦克米伦曾说过玛格丽特·撒切尔大力推动私有化，是“贱卖家中的银器”，但他的说话其实是被误解了。事实上，这句话是他在1985年11月8日，托利党改革派（Tory Reform Group）在卡尔顿会（Carlton Club）举行的晚宴上所说的。他的说话内容，大意上是说不论个人，还是国家而言，在遇上经济困难时出售资产是最平常不过的事，他又道：“首先乔治时代的银器卖走了，接着是客厅里的精美家具，最后连卡纳莱托的名画也要卖掉。”当指出国内赚钱的钢材业与铁路，和英国电讯也相继私有化时，他说：“它们就像仅余两幅的伦勃朗名画。”麦克米伦的言论发表后引起了广泛的讨论，他也不得不在数天后，亲身在上议院澄清自己的言论：“当我上次冒险对现有制度作出批评时，我担心自己的言论被误解了。作为一位保守党党员，我支持现在政府放弃主导资本主义，让生产资料和资源分配回归为私人拥有和私人管理，我肯定这样会更有效率。而我真正要冒险问的问题是，若果这些是收入的话，我们应如何运用这庞大的资金。”