山本亲自乘“大和”号战列舰，由1艘护航航母和3艘驱逐舰（阳炎、矶风、夕凪）掩护，位于所罗门群岛以北海域，实施全面指挥。并在所罗门群岛部署了十余艘潜艇严密监视美军动向。

美军深知如果不能掌握瓜岛的制海权和制空权，就无法对岛上部队进行补给和增援，那样瓜岛也将得而复失，鉴于南太平洋地区的海军在萨沃岛海战中损失惨重，海军作战部长诺克斯上将决定从美国本土及珍珠港等地区抽调舰艇加强南太平洋，但这些舰艇尚未到达，根据澳大利亚在所罗门群岛各岛屿所设立的海岸侦察哨以及空中侦察的情报，就发现日军联合舰队主力已从特鲁克南下，显然极有可能将采取重大行动，戈姆利只得使用现有兵力准备迎战，其主力就是弗莱彻指挥的第61特混编队，该编队下辖三个大队：第11大队，由弗莱彻亲自指挥，编有航母1艘（萨拉托加号），载有战斗机36架、轰炸机37架、鱼雷机15架，巡洋舰2艘，驱逐舰5艘。第16大队，由金凯德少将指挥，编有航母1艘（企业号），载有战斗机36架、轰炸机37架、鱼雷机15架，战列舰1艘，巡洋舰2艘，驱逐舰6艘。第18特混大队，由诺伊斯少将指挥，编有航母1艘（大黄蜂号），载有战斗机29架、轰炸机36架、鱼雷机15架，巡洋舰3艘，驱逐舰7艘。

8月23日凌晨，弗莱彻的舰队到达瓜岛以东海域，随即被日军1艘潜艇发现，并立即报告山本。南云获悉这一消息便命令主力群由航行序列改为战斗序列，加速南下，准备攻击美军。

10点，美军的一架侦察机发现日军的增援群，弗莱彻接到报告在14点45分派出轰炸机31架、鱼雷机6架前去攻击，16点55分瓜岛的“仙人掌”航空队也起飞23架飞机前去攻击，入夜后，美军又派出5架水上飞机向目标海域飞去，但以上三批飞机都没有找到日军增援群，只好扔掉炸弹鱼雷返航。这是因为日军增援群的司令田中经验丰富，他见被美军侦察机发现立即掉头向西北规避，驶出了美军飞机的作战半径，躲过了美军的攻击。

弗莱彻又接到情报说日军的航母还在特鲁克附近活动，他判断近几天不会有大规模战斗，便令第18特混大队返回南方加油，其余两个大队则继续在马莱塔岛以东活动。这一决定使得他在以后的战斗中失去了一支劲旅，显得有些势单力孤。

8月24日晨，美军两个大队在马莱塔岛东南海域，而日军的大多数战术群也到达马莱塔岛东北海域，双方相距300余海里，而且通过侦察都知道对方就在附近，只是不清楚对方的具体位置。

11点，美军的一架水上飞机发现了日军的牵制群，但弗莱彻不大相信，没采取攻击行动。

13点，日军牵制群的龙骧号航母起飞6架轰炸机和15架战斗机，前去攻击瓜岛机场。这些飞机遇到了美军“仙人掌”航空队的有力拦截，被击落一大半，没有能破坏瓜岛机场，但却起到了诱敌作用。弗莱彻从雷达上发现这一情况，认为这是日军主力的航母编队，立即命令萨拉托加号航母出动30架轰炸机和8架鱼雷机前去攻击。但随后不久，美军的一架水上飞机又报告在已知目标（即日军牵制群）的东北60海里处发现日军1艘航母，这是日军的先遣群。14点30分，企业号航母的侦察机发现了以2艘航母为核心的日军大舰队，也就是日军的主力群。弗莱彻这才感到形势有些不妙，马上命令攻击日军牵制群的机群转向攻击日军主力群，但由于航母与出击机群之间的通讯联络不畅，机群没有接到这一命令，在15点50分到达龙骧号上空，此时龙骧号正逆风航行准备起飞第二批飞机，美军30架轰炸机从4200米高空实施俯冲轰炸，8架鱼雷机分为两队从左右两面以60米高度270米近距离投雷，龙骧号规避不及，被一条鱼雷和十余枚炸弹击中，舰体左倾20度，大量进水，在20点沉没。

当主力群司令南云得知美军舰载机前去攻击牵制群，认为时机已到，14点许派出第一攻击波，计攻击机27架，战斗机10架。十五时又出动第二攻击波，计攻击机27架，战斗机9架，直扑美军航母编队。

与此同时，日军先后有两架侦察机飞临美军航母编队，虽被美军击落，弗莱彻认为日机在被击落前一定已经发出了报告，自己的位置肯定已经暴露，下令做好防空战斗准备，增加了在空中巡逻和甲板待命的战斗机数量，并将队形变为防空队形，为分散日军的攻击力量，两个大队拉开了十余海里的距离，考虑到企业号距敌较近，弗莱彻命令企业号负责统一指挥两艘航母的战斗机。几分钟后，企业号雷达发现88海里外有一批日机飞来，弗莱彻立即命令两艘航母上的13架轰炸机和12架鱼雷机全部起飞，前去攻击日军航母；甲板待命的战斗机也全部升空，这样空中警戒的战斗机已增加到53架。

16点25分，空中警戒的战斗机报告发现日机。企业号的战斗机引导员本来计划在日机展开前进行拦截，但由于空中飞机数量很多，航母与飞机，飞机与飞机之间通讯频繁，导致通讯阻塞，引导截击的命令无法及时发出。

16点59分，日军机群到达距企业号30海里处，分为几队展开，这就使美舰雷达显示屏上图象混杂，战斗机引导员分不清敌我，无法指挥拦截。美军战斗机充分发挥主动精神，在距企业号25海里处上前拦截，双方发生了激烈空战，日机被击落6架。

16点40分日机开始对企业号实施俯冲轰炸，当时第16大队已排成防空环形队形，企业号位于中央，周围有9艘军舰环护，以猛烈高射炮火进行拦阻射击，企业号还不时以大舵角急转弯规避攻击。由于日军飞行员的素质比中途岛战役时下降很多，加上美军炮火猛烈，日军鱼雷机在占领攻击阵位前就被全部击落，轰炸机也只有少数几架突破投弹，企业号被命中3枚250公斤炸弹，炸毁升降机两座，引发大火，炸死72人，船舷漏水，舰体横倾，所幸伤势不重。日机离去后，企业号进行了紧急抢修，仅用一小时就扑灭了大火，恢复平衡，航速达到24节，能够接受飞机着舰。

日军主力群的第二攻击波一直飞到距“萨拉托加”号50海里处也没有发现美舰，因燃油消耗过半，只得返回。

在日机来袭前起飞的企业号的11架轰炸机和7架鱼雷机也没有找到日军主力群，轰炸机飞往瓜岛机场着陆，鱼雷机则返回了航母。而同时起飞的萨拉托加号的2架轰炸机和5架鱼雷机却意外发现了日军的先遣群，随即发动攻击，击伤了千岁号水上飞机母舰。这批美机除了2架鱼雷机在圣克里斯托巴尔岛迫降，其余飞机都安全返回了母舰。

弗莱彻接收了出击的飞机后，天色已黑，为避免夜战，率领舰队向南撤退。

日军先遣群遭到攻击后，高速向南追击，还派出水上飞机前去搜索，只发现1艘正在援救落水飞行员的美军驱逐舰，再没其他发现。当晚二十四时，山本下令撤出战斗，先遣群、主力群即以28节北撤。

日军只顾寻找美军航母决战，却忘了保护增援群，增援群23日被美军发现后，果断向西北退避，这才避免遭到攻击，在圣伊萨贝尔岛附近逗留了一整天，24日十二时再掉头南下，计划25日将增援部队送上瓜岛。

由于相信2艘美国航空母舰遭受严重破坏，田中的增援舰队再次开往瓜达尔卡纳尔，到8月25日早上8时，只距离目的地150英里(240公里)。在这个时候，田中的舰队与前一天晚上炮击亨德森机场而造成轻微破坏的另外5艘驱逐舰会合。 早上8时05分，18架从亨德森机场起飞的美军飞机攻击田中的舰队，对神通号造成严重破坏，造成24名船员阵亡，并令田中昏迷。该舰队的运输舰锦龙丸也被击中，并最终沉没。日本驱逐舰睦月号向锦龙丸靠近，救起船上的船员及陆战队员，它遭到4架来自埃斯皮里图桑托岛的美军B-17轰炸机的攻击，其中5枚炸弹落在睦月号附近或命中该舰，它立即沉没。田中虽然一度昏迷但没有受伤，苏醒后他将旗舰移至驱逐舰阳炎号，命令神通号返回特鲁克，并命令舰队开往肖特兰群岛的日军基地。无论日本和美国方面都决定从该地区完全撤出他们的军舰，从而结束了战斗。日本海军在所罗门群岛北部附近徘徊，这超出了驻在亨德森机场的美军飞机的飞行的范围，而日本舰队最后在9月5日才返回特鲁克。

此次海战，日美双方出动的主要兵力对比为：航母3：2，水上飞机母舰1：1，战列舰3：1，巡洋舰16：4，驱逐舰30：11，日军几乎比美军多一半，然而日军被击沉航母、驱逐舰各一艘，被击伤水上飞机母舰、驱逐舰各一艘，损失飞机90架。美军仅一艘航母被击伤，损失飞机17架。美军在战斗中只损失了7名飞行员。然而，日本失去了61个经验丰富的飞行员，对日本来说他们是难以替代的，因为他们已制度化的海军飞行人员培训计划能力有限和缺乏训练有素的后备役人员。

可以说日军在这次海战中是彻底失利。不仅歼灭美军航母编队的企图没有实现，而且向瓜岛增援的目的也没完成。究其原因，是日军没将向瓜岛运送援军作为当务之急，没有全力保障增援群的安全。而是只顾攻击美军的航母编队，忽视了对增援群的保护，因此当主力群撤退后，增援群就失去了空中掩护，陷入被动挨打的局面，这是日军作战目的主次不分的重大失误。

东所罗门海战无疑是美国的胜利，但只有很少长期的影响，除了训练有素的日本航空母舰飞行员进一步减少外。无法利用慢速运输舰运送的(日本)增援部队不久将通过其他方式到达瓜达尔卡纳尔岛。

亨德森机场显示出其战略价值，在8月28日一次个单独的增援行动中，日军驱逐舰朝雾号在瓜达尔卡纳尔岛以北70英里(130公里)的“海槽”被以该机场为基地的美军飞机击沉和另外两艘日军驱逐舰遭到严重破坏。岛上的争夺战在随后2个月陷入僵局，其中焦点是发生在9月13日在埃德森岭上激烈的陆战和在10月初在埃斯佩兰斯角有大型水面舰艇参与的战事。

企业号前往珍珠港作大规模维修，在1942年10月15日修复。 它在10月24日回到南太平洋，正好赶上圣克鲁斯群岛战役和与翔鹤号和瑞鹤号再次战斗。