1988年12月，东风4C型机车通过铁道部15万公里线路运用考核。试验结果显示，在相同区段牵引相同重量的列车，东风4C型机车比东风4型机车平均运行速度提高了约10%，万吨公里耗油量较东风4B型机车降低了7.5%，而在东风4B型机车上存在的某些惯性质量问题也得到解决。1988年12月，东风4C型机车通过铁道部15万公里线路运用考核。1989年5月至6月，16V240ZJC型柴油机完成了按UIC标准进行的100小时、360小时台架耐久性试验。1988年8月至12月，东风4C型4005号机车先后在广州铁路局长沙机务段和北京环形铁道试验基地完成了牵引热工性能试验。1991年7月，东风4C型机车通过铁道部部级鉴定，并于同年获国家科技进步二等奖。

1990年，大连机车车辆厂开始批量生产东风4C型货运机车，其车辆编号按东风4系列编制。1995年起，根据中国铁路机车车辆工业总公司统一安排，大连机车车辆厂将东风4C型机车的图纸先后转让给资阳内燃机车厂、大同机车厂和青岛四方机车车辆厂。截至1999年停产，四家工厂共生产了845台东风4C型货运机车。其中，大连机车车辆厂在1985年至1998年间累计制造465台（4001～4465）；资阳内燃机车厂于1996年至1999年间累计生产333台（5004～5273、5276～5335）；大同机车厂于1995年至1998年间累计制造了40台（0001～0040）；青岛四方机车车辆厂于1998年生产了6台（车号2001～2006）。东风4C型内燃机车主要运用于哈尔滨铁路局、北京铁路局、沈阳铁路局、呼和浩特铁路局、乌鲁木齐铁路局、南宁铁路局、上海铁路局、南昌铁路局、广州铁路集团、昆明铁路局、济南铁路局及武汉铁路局。

在东风4C型机车家族中，除了资阳内燃机车于1999年试制的两台东风4CK型内燃机车（东风4C型5274、5275号）之外，还有一辆与众不同的东风4C型4466号机车。该车由青岛四方机车车辆厂于1998年生产，为该厂自备机车，用于厂内调车作业，采用轮对空心轴六连杆传动、低位牵引拉杆、单元式基础制动装置、整体轮对。机车除具备传统的重联控制功能，辅助电路亦可双机重联。亦有说法该车为径向转向架，但径向机构从外部观察不明显。四方厂一直未有公开关于此车的详细资料，推测为四方厂在东风4C型货运机车基础上，自行设计试制的准高速客运机车，可用于双机重联牵引快速旅客列车，最大运用速度为160公里/小时。

配属呼和浩特铁路局包头西机务段的东风4C型4275号机车，于2015年经整修后援助朝鲜民主主义人民共和国。在朝鲜铁路系统中，东风4系列机车被定型为朝鲜铁道200型柴油机车，机车编号为내연2xx（“내연”意为“内燃”）。

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1999年，资阳内燃机车厂根据中国铁路客运提速的发展方向，与乌鲁木齐铁路局北疆铁路公司合作，在东风4C型货运机车的基础上改进设计，自行研制了用于准高速干线客运的东风4CK型内燃机车。东风4CK型内燃机车的设计目的是满足次级干线提速旅客列车的牵引需要，既可以单机用于牵引小编组的城际快速列车，或双机重联牵引大编组的快速旅客列车，运行速度达到140～160公里/小时。该型机车的主要特点为采用了A1A-A1A轴式，每台转向架前后两根车轴为动力轮对，中间车轴为从动轮对。牵引电动机采用架悬式全悬挂的轮对空心轴驱动装置，以及中部低位单拉杆牵引装置、抗蛇行减震器、单侧单元式基础制动装置等技术。机车装用一台与东风4C型货运机车相同的16V240ZJC型柴油机，装车功率为3600马力（2650千瓦）。传动系统采用与东风4D型内燃机车相同的TQFR-3000E型同步牵引发电机，以及与东风11型内燃机车相同的ZD106型直流牵引电动机。车体外观设计参考了东风11型机车。机车标称功率为2940马力（2165千瓦），轴重21吨，最高速度为160公里/小时，恒功率速度范围为70～160公里/小时，最大起动牵引力为167千牛，持续牵引力为106千牛。

资阳内燃机车厂原计划将该型客运机车命名为东风4CK型内燃机车，但中国铁道部没有批准定型申请，亦从来没有采购该型机车的计划。因此，两台东风4CK型机车原型车的车辆编号，只能按东风4C型货运机车系列的编制，称之为东风4C型5274、5275号机车。2000年上半年，两台机车先后在环形铁道试验基地、京承铁路、京秦铁路进行性能试验，最高试验速度达176公里/小时。试验完毕后两台机车均被出售予三茂铁路公司，配属三水机务段并投入三茂铁路、广三铁路运用。

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1996年9月，中国铁道部决定自1997年4月1日起实施中国铁路第一次大提速，根据“繁忙干线上旅客列车最高时速140公里/小时”的规定，指示大连机车车辆厂立即开发研制用于提速客运的东风4D型内燃机车。东风4D型内燃机车是在东风4C型内燃机车的基础上，设计开发的交—直流电传动干线客运机车。机车装用一台由大连机车车辆厂与英国里卡多公司合作研制的16V240ZJD型柴油机，标定功率为4400马力（3240千瓦），装车功率为4000马力（2940千瓦）。传动系统采用TQFR-3000E型同步牵引发电机和ZD109B型直流牵引电动机，牵引电动机采用与东风10F型内燃机车相同的滚动轴承抱轴箱的轴悬式半悬挂驱动装置。按机车牵引1100吨的20节大编组旅客列车计算，在平直线路运行的最高平衡速度可以达到132公里/小时，最高速度为145公里/小时 。大连机车车辆厂从1997年开始批量生产东风4D型提速客运机车，到2003年停产为止累计生产了575台，成为中国铁路第一、二、三次大提速的主型客运机车之一。

东风4C型内燃机车是在东风4B型机车基础上研制的干线货运用的六轴内燃机车，主要零部件与东风4B型机车具有良好的通用互换性。机车采用双司机室、内走廊式、全钢焊接结构的框架式侧墙承载车体。两端设有同等功能的司机室，可双向操纵机车。车体由左右侧壁、底架、车顶、司机室焊接在一起，机车从前到后分别为第一司机室、电气室、动力室、冷却室、辅助室、第二司机室六个部分，其中电气室 、动力室和冷却室顶部均设计成活动顶盖，以便拆装车内部件。与东风4B型机车相比，东风4C型机车缩短了冷却室的长度，并减少了散热器单节数量，以便在第二司机室与冷却室之间增设辅助室，有效降低了第二司机室的噪声。东风4C型4001、4002号机车沿用了东风4B型机车的车体结构，司机室采用圆弧过渡的外观设计；从4003号机车开始车体外形有所变化，司机室采用了棱角分明的外形，并且加大了司机室前窗玻璃。

司机室内机车运行方向的左侧设有司机操纵台、JZ-7型空气制动机的自动制动阀和单独制动阀，右侧设有副司机座席及工具箱；司机室后部设有手制动装置手柄。电气室内设有电气控制柜、主硅整流柜、励磁整流柜和电阻制动柜等电气设备，由启动变速箱驱动的启动发电机、励磁机、测速发电机、前转向架牵引电动机通风机等辅助设备布置在电气室后部地板上，励磁整流柜、励磁调节器等设备布置在电气室后端隔墙上。动力室位于车体中部，安装了一套柴油发电机组，机组通过八个橡胶弹性支座固定在车体底架上；动力室内还装有燃油输送泵、燃油滤清器、启动机油泵、机油热交换器、机油滤清器、膨胀水箱、预热锅炉等辅助设备。动力室左右两侧侧壁上各设有两个柴油机进气口，并采用V型波浪滤网、多旋流管式惯性滤清器、纸质滤清器组成三级空气滤清器，车体侧面上部还装有两台通风机将车内热风排出车外。为了方便对动力装置的检修，机车除了在司机室设有侧门外，在动力室的两侧也设有一对侧门。

冷却室设有油水系统冷却装置，冷却室顶部装有V型结构的肋片扁管式铜散热器，以及两个直径相同的轴流式冷却风扇。与东风4B型机车相比，东风4C型机车的铜散热器单节数量由前者的56组减至44组，并改善了机油系统管道布置，从而使机车的重量分配更趋合理。机车设有两套独立的循环冷却水系统，分别为冷却柴油机的高温冷却水系统（16个散热器单节），以及冷却增压空气、机油、静液压传动油的低温冷却水系统（28个散热器单节）。冷却室下方设有静液压变速箱、后转向架牵引电动机通风机、空气压缩机等，冷却风扇和牵引电动机通风机均由静液压马达传动。冷却室左右两侧侧壁均设有六个通风百叶窗口。辅助室内设有预热锅炉、空气系统风源净化装置等设备。在车体下部两台转向架之间的空间，吊装着一个容积为9000升的燃油箱，油箱的左右两侧为铅酸蓄电池组，前后为两个总风缸。机车制动系统使用JZ-7型空气制动机，可以单独制动机车或同时制动机车和列车。

东风4C型内燃机车装用一台16汽缸、四冲程、V型结构、直接喷射、开式燃烧室、废气涡轮增压、增压空气中间冷却的16V240ZJC型中速柴油机。与16V240ZJB型柴油机相比，16V240ZJC型柴油机安装了经改进的曲轴、连杆、汽缸套、机油泵、水泵等部件，通过将平均有效压力提高到1.77帕斯卡，使其标定功率由3600马力（2650千瓦）提高到4000马力（2940千瓦），装车功率由3300马力（2430千瓦）提高到3600马力（2650千瓦）。为了改善主轴瓦的工作条件，对曲柄臂嵌装了锻制的平衡重块，使平衡块占平衡回转质量的比值达到89.2%。其他改进措施还包括采用加硼合金铸铁汽缸套，取消汽缸套螺旋筋，并增加汽缸壁厚度以提高强度；简化调控传动装置，由凸轮轴通过弹性联轴节直接驱动；改良配气齿轮中双联齿轮和轴承结构；采用新型机油泵和高效水泵等。

柴油机机体采用铸焊组合结构（大连厂）或整体铸造机体（资阳厂、四方厂），左右两列汽缸中心线间夹角为50°，V型角上方设有主机油道、进气稳压箱、进排气支管、排气总管等部分，两套涡轮增压器及中冷器组对称安装在柴油机两端的上方。曲轴采用合金球铁铸造（大连厂）或合金钢锻压（资阳厂、四方厂）。为改善柴油机轴系的动力性能，采用了簧片式弹性联轴节（大连厂）或盖斯林格联轴节（四方厂）。汽缸直径为240毫米，活塞行程为275毫米，额定转速为每分钟1000转，最低空载转速为每分钟430转，装车功率为3600马力（2650千瓦）。柴油机根据司机控制器发出的指令，通过控制联合调节器配速机构上的步进电机，实现对柴油机的无级调速控制。

在研制东风4C型机车的时候，尚无新型增压器可供使用，首两台机车出厂时仍沿用东风4B型机车的增压器，4001号机车最初装用天津机车车辆机械厂生产的45GP802-1A型增压器，4002号机车最初装用大连内燃机车研究所研制的45GP1301B型增压器，试验过程中发现增压器与柴油机匹配不良、喘振及漏油问题严重 , 因此从4003号机车起改为使用江津增压器引进瑞士勃朗-包维利公司（BBC）专利生产的VTC254-13型增压器，或天津机车车辆机械厂仿制的ZN290型增压器，而4001、4002号机车亦于1989年完成换装VTC254-13型增压器。

东风4C型内燃机车采用交—直流电传动装置，柴油机直接驱动一台交流同步发电机发出的三相交流电，经由硅二极管组成的三相桥式整流装置整流为直流电后，输送给六台并联连接的直流牵引电动机，通过传动齿轮驱动轮对。东风4C型和东风4B型机车在电力传动装置方面的主要区别，是东风4C型机车采用了TQFR-3000B型同步发电机和ZQDR-410C型牵引电动机，使牵引电动机恒功率最高电压从720伏特提高至770伏特，满足机车功率提升和恒功率速度范围扩大的需要。恒功率速度范围由东风4B型的21.6～73.1公里/小时，提高至东风4C型的23.7～90.6公里/小时。此外，东风4C型机车并增设了机车重联装置。

牵引发电机采用TQFR-3000B型三相交流同步发电机，额定容量为2570千伏安，额定电压为386/606伏特，额定电流为3940/2444安培，额定转速为每分钟1000转，绝缘等级为H级，冷却方式为自通风式，主发电机净重为5100公斤。牵引发电机由一个交流同步励磁机励磁，励磁机由柴油机通过启动变速箱驱动，其发出的交流电经励磁整流器转换为直流电后，给发电机的转子励磁绕组励磁。励磁系统加装了电子恒功率励磁装置，令牵引发电机在柴油机全部工作转速范围内都具有恒功率调节作用。

牵引发电机发出的三相交流电由GTF-4800/770型硅整流装置转换成直流电，供给牵引电动机使用。每台机车设有两台硅整流柜，硅整流装置采用由硅二极管元件组成的三相桥式全波整流电路，整流电路每一桥臂有六个并联的ZP500-20型风冷平板式硅二极管，每台整流柜共有36个二极管元件。硅整流装置的最大直流输出电压为770伏特，额定直流输出电流为4800安培。ZQDR-410C型牵引电动机（国家标准型号为ZD109）为四极串励直流电动机，额定功率为480千瓦，额定电压为645伏特，额定转速为每分钟757转，定子及电枢绝缘等级均为F级，二级磁场削弱率分别为58%和42%，冷却方式为强迫通风。

东风4C型机车设有电阻制动，在电阻制动工况时牵引电动机变为他励直流发电机工作，其激磁绕组全部串联由牵引发电机经硅整流柜供电，发出的电流输入到车上两个电阻制动柜，将电能通过电阻器转化为热能消耗掉；受制动电阻通风冷却条件的限制，最大制动电流限制为620安培，制动功率为2492千瓦。

机车走行部为两台可互换的无导框式三轴转向架，其结构与东风4B型机车相同。转向架采用钢板组焊成封闭式箱形结构的“目”字形构架，由箱形截面的两根侧梁、两根横梁、前后端梁组焊而成，并分别焊有旁承座、拉杆座、外侧弹簧座、牵引拐臂座、电机吊杆座、水平杠杆座、横向止挡、制动座、制动缸座及砂箱座等。轴箱定位装置采用拉杆式弹性定位结构，轴箱通过装有橡胶关节元件的上、下轴箱拉杆与构架相连接，实现轴箱相对于构架的横向和纵向定位。转向架采用四点支承弹性油浴摩擦旁承装置，车体全部重量通过八个旁承由两台转向架支承，有利于抑制转向架在直线运行时的蛇行运动。弹簧悬挂装置分为一系和二系悬挂两部分。一系悬挂采用独立悬挂形式，包括轴箱与构架之间的轴箱圆弹簧，用于衰减吸收来自轨道高频振动的橡胶垫，以及在1、3、4、6轴装有并列的液压减震器；二系悬挂为转向架构架与车体之间的旁承橡胶堆。牵引力和制动力通过低位平行四杆牵引杆机构传递，牵引点至轨面距离725毫米，有利于提高机车粘着利用率。

牵引电动机采用单侧齿轮传动的轴悬式驱动方式（滑动抱轴承式半悬挂），即牵引电动机的一侧通过抱轴瓦（滑动轴承）刚性地支承在车轴上，另一侧通过弹性元件（橡胶垫）和吊杆悬挂在转向架构架上。全部牵引电动机采用顺置排列方式，即牵引电动机都放在车轴的同一侧，以减少轴重转移的幅度。齿轮传动比为4.5（63：14），最高运行速度为100公里/小时。基础制动方式为带闸瓦间隙自动调节器的单侧踏面制动，每个车轮各有一套制动装置，当机车施行制动时，制动缸从空气制动机获得压缩空气，并通过杠杆机构使闸瓦抱轮产生制动作用。停车制动为手制动装置。

1992年10月11日凌晨2时55分，沈阳铁路局梅河口机务段的东风4C型4031号、4045号机车，重联牵引一列货物列车经由沈吉铁路运行至石门岭站，准备停车会让由天津开往吉林的323次旅客列车时，由于列车其中一个折角塞门被人关闭，列车制动失效。为避免列车相撞，货物列车进入石门岭的安全线后脱轨颠覆。事故造成机车乘务员4人死亡，中断行车10小时25分，两台机车报废。

2003年3月9日上午6时许，沈阳铁路局吉林机务段的东风4C型4119号机车，牵引一列由吉林开往梅河口的货物列车，经由沈吉铁路运行至吉林市永吉县境内的双河镇站以东的无人看守平交道口时，与一辆加长大货车相撞。事故造成机车大破、两名机车乘务员重伤，大货车内五名乘客2死3重伤。机车后来在吉林机务段完成修复，恢复运行。

2012年1月23日下午12时43分，沈阳铁路局锦州机务段的东风4C型4070号机车牵引45261次货物列车，抵达沈阳铁路局通让铁路管内太平川站担当调车作业，以20公里/小时的速度推送一辆棚车至车站南头岔区时，由于太平川站调车组人员精神疏忽，推进车辆冒进关闭的D8号调车信号机。与下行正在进站的83651次煤炭列车发生侧面冲突，造成推进车辆脱轨，担当83651次列车本务机车的锦州机务段东风4C型4075号被撞毁，司机室严重受损。83651次机车乘务员（隶属白城机务段白城运用车间）受重伤后抢救无效死亡，构成铁路交通一般B类事故。

2012年2月21日下午，上海铁路局合肥机务段阜阳运用车间的东风4C型5155号机车，司机王某、学习司机赵某机班计划担当41091次货物列车牵引任务。14时44分在辅修库整备线接车，开始进行整备作业。14时52分司机在2室进行甩车作业。15时03分，学习司机在做电器动作试验， 15时06分，司机一人在2室起机。15时07分学习司机在启机状态下做柴油机升、降速电器动作试验，此时，司机在2室缓解机车自阀，准备做制动机试验时，机车发生移动与前方停留的ND5型0332号机车发生冲撞。构成调车冲突一般D1类事故。ND5型0332号机车主梁严重变形，机车接近报废。事故发生时，地沟内有一电焊工在焊接抱轴油盒，车上有数人正在处理检修尾活，电焊工被撞倒，车上一人因撞击未站稳摔伤。

2014年6月6日下午18时许，沈阳铁路局吉林机务段的东风4C型5146号机车，牵引一列苏家屯周边小运转货物列车，在京哈铁路虎石台站进站时，司机使用电阻制动调速，机车主电路出现接地，机车乘务员在未判明故障的情况下，未及时检查处理故障将机车DJ和LJ继电器盲目解锁之后继续运行。随后机车发生火灾，乘务员无人受伤，事故后东风4C型5146号机车报废。

东风4C型4001号机车，于1985年9月在大连机车车辆厂出厂，曾先后配属沈阳铁路局赤峰机务段和锦州机务段，于2010年9月初从锦州机务段移交中国铁道博物馆永久收藏，于2013年经鉴定评为国家二级文物。

东风4C型4040号机车，于1991年在大连机车车辆厂出厂，曾先后配属沈阳铁路局赤峰机务段、梅河口机务段、吉林机务段和白城机务段，于2012年12月初从白城机务段移交中国铁道博物馆永久收藏。

东风4C型5331号机车，于2000年在资阳内燃机车厂出厂，曾配属沈阳铁路局吉林机务段，现由沈阳铁路陈列馆收藏。