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伯帖木儿是哈儿鲁(葛逻禄)人,祖籍西域海牙里(今哈萨克斯坦塔尔迪库尔干),出身世代出仕蒙元的“大根脚”家族。他四岁就随父曲枢伺候皇曾孙爱育黎拔力八达,守尊卑之分,为人严肃,不苟言笑,深得爱育黎拔力八达的器重,被“倚为腹心”。
大德九年(1305年),爱育黎拔力八达前往封地怀孟路(今河南沁阳),伯帖木儿及其父亦随之前往,随后又曾往返大同,与爱育黎拔力八达形影不离。
大德十一年(1307年),元成宗驾崩,皇后卜鲁罕秉政,欲召安西王阿难答入朝继位。时在怀孟的爱育黎拔力八达听到这个消息后,连夜造访伯帖木儿,询问对策,伯帖木儿建议先发制人。随后爱育黎拔力八达就北上大都,伯帖木儿父子一路扈从,助其夺权。随后皇位由爱育黎拔力八达之兄海山继承,是为武宗,而爱育黎拔力八达被立为皇太子。伯帖木儿在六月获授正议大夫、怀孟路总管府达鲁花赤,兼管诸军奥鲁管内劝农事,又留为太子府正。爱育黎拔力八达将保卫东宫的重任交给了伯帖木儿。
至大二年(1309年),伯帖木儿扈从爱育黎拔力八达至五台山。十月,拜中奉大夫、陕西等处行尚书省参知政事,这是因为陕西是爱育黎拔力八达的封地。任上推荐了郭松年、同宽甫、贾文器、侯伯正等儒者。
至大三年(1310年)十二月,伯帖木儿获授正奉大夫,太子家令,负责东宫一切事务。詹事院臣僚请立左右卫,伯帖木儿以此举会造成与武宗的矛盾、“必启嫌隙”为由而极力反对,爱育黎拔力八达接受了他的意见;又反对爱育黎拔力八达造龙舟游太液池,得到太后答己的嘉奖。
至大四年(1311年)二月,爱育黎拔力八达继承皇位,是为仁宗,拜伯帖木儿为资德大夫、大都留守兼少府监,不久擢为侍御史。伯帖木儿请求辞任,仁宗不允,并表示:“振纪纲,达耳目,惟卿是赖,其勿辞。”伯帖木儿这才接受任命,上任当天就弹劾太后答己所宠幸的百官之首右丞相铁木迭儿“素乏人望,贪墨败官”。仁宗虽然赞同,但答己却加以阻挠,伯帖木儿叩头陈述世祖旧训中关于“彰善瘅恶”的部分,仁宗终于罢免了铁木迭儿。八月,拜翰林学士承旨、知制诰兼修国史。同年冬,获赐金虎符,加大都留守、兼少府监、武卫亲军都指挥使,掌管皇帝宿卫以及一切宫廷事务,随时服侍于仁宗身边,仁宗经常将自己的衣服和食物赐给他。虽然他深得仁宗信任,但从未阿谀奉承,也不曾假公济私,在他的影响下,出入宫廷的人也都无不慎重。
皇庆元年(1312年)十一月,伯帖木儿进阶荣禄大夫。翌年二月,兼大都屯田事。十二月,拜陕西等处行中书省平章政事,不久复留为大都留守,兼职如故。
延祐三年(1316年)五月,伯帖木儿拜中书平章政事,成为宰相,仍领前所兼职。
延祐四年(1317年)八月,伯帖木儿拜翰林学士承旨,进阶银青荣禄大夫,仍兼原职。
延祐六年(1319年)八月,伯帖木儿加领章佩监事。十一月,加提调崇祥院事。
延祐七年(1320年)正月,仁宗驾崩,皇太子硕德八剌继位,是为英宗。伯帖木儿十分悲痛,连续四十多天哭临殡殿。英宗遣近侍安慰,说:“卿悲痛极矣,纵不顾身,独不念朕乎?朕之倚卿,尤甚于先帝也。”将他送回府中,每天派人安慰,后来又在临朝大明殿时当众下赐自己用过的珍珠七宝顶帽及御衣,提到仁宗生前曾嘱托一定要重用伯帖木儿,再次将辅佐之任托付给他。四月,授银青荣禄大夫、大都留守,兼职如故。铁木迭儿复出为相,欲置曾弹劾其罪的赵世延于死地,伯帖木儿极力解救,使其幸免于祸。
至治年间,伯帖木儿仍然像仁宗朝那样直言不讳,由此得罪了英宗的近臣,于是关于他的谗言逐渐传到英宗耳里,英宗也逐渐疏远了伯帖木儿。其后英宗后悔,再次召见他,厚加礼遇,仍命他掌管宿卫。但伯帖木儿的进言仍然得不到采纳,与自己为敌的英宗近臣也未被斥退,便隐退于云山之北。
至治三年(1323年),英宗遇弑,晋王也孙铁木儿继承皇位,改元泰定。泰定元年(1324年),朝廷召还伯帖木儿,再次任命他为答都留守,伯帖木儿告病推辞。
泰定三年(1326年)六月二十九日,伯帖木儿卒于上都西门里第,享年四十五岁,葬于大都城西宛平祖坟。
至元四年(1338年)八月,元顺帝追赠伯帖木儿为宣忠济美协诚正德功臣、太傅、开府仪同三司、上柱国,追封文安王,赐谥号为忠宪。
元仁宗即位之初,向伯帖木儿问及“求贤取士,何法为上”,伯帖木儿回答:“今以年劳用人,何由得才?古有科举之法,先朝尝欲举行而未果。今宜以时述祖训,以开贤路。”从而推动了延祐复科。此外,他在翰林学士承旨任上还整理元朝皇族的本支次序,重定谱系,令仁宗十分满意。
元仁宗即位后,不遵守同武宗的约定,未将武宗之子和世㻋立为储君,而是封为周王,就藩云南,伯帖木儿劝谏道:“兄弟揖让,古所罕见。既尽美于前矣,今议传次,倘先兄而后己,庶全圣德,于以正前人之绪,绝他日之虞。惟陛下察之。”虽然仁宗不听其言,但朝野从此佩服他的耿直。和世㻋陛辞之际,伯帖木儿又奏请仁宗为他设宴饯行,并准备好前往云南的各种物资,因此和世㻋一直念着伯帖木儿的恩情,后来即位后还询问其子孙的情况。
元仁宗时,伯帖木儿曾以“败常乱伦”为由奏请革除回回不速儿麻氏(即木速蛮)内的近亲结婚习俗,得到批准。在父亲曲枢临终前,伯帖木儿一直诚心侍奉汤药,等他曲枢去世后,他欲遵从儒家丧礼,族人希望按照西域旧俗来治丧,伯帖木儿表示:“罔极之恩既以无报,今居乎中国,独不可行先王之礼乎?不然,是不以礼待吾亲也。”于是穿丧服,居倚庐,按照儒礼来祭奠,其后服母丧也如此,并定为家规。