选庶吉士，年甫冠，乞假归娶。散馆授编修，督贵州学政。入直上书房，授孚郡王读。文宗在潜邸，即受知。桂珍乡试出倭仁门，与唐鉴、曾国藩为师友，学以宋儒为宗。及文宗即位，以所撰《大学衍义刍言》奏进，优诏嘉纳。数上疏论时政得失，言琦善、牛鉴偾军之将，不宜任兵事。

咸丰三年，出为福建兴泉永道。巡防大臣贾桢等奏请开缺，留京随办城守事宜。四年，畿辅解严，授安徽徽宁池太广道。安庆久陷，巡抚福济驻庐州之店埠。桂珍所治在江南，阻於贼，遂留江北。檄募勇从征，饷无所出，久之，得二百人，至霍山，号召乡团，增为三千人，激以忠义，破捻匪李兆受於霍城，追击至麻埠，进逼流波疃；檄商城、固始乡团截其北，金寨练勇拒其东，自率所部遏其西，兆受大惧，与其党马超江等同降，解散胁从万计，民欢呼载道，馈糗粮不绝。福济令桂珍援庐江，檄至，城已陷，驰救不及，劾罢职。是年，曾国藩破贼田家镇，进围九江，桂珍通牒言战状，国藩以闻。袁甲三军临淮，欲资桂珍兵西与楚师会，至蕲水而九江军失利，武昌再陷。国藩入江西，文报不相闻。桂珍乃提孤军转战潜、霍间。