克洛德·德·洛林为洛林公爵勒内二世的次子。他在弗朗索瓦一世的法国宫廷内接受了教育。十七岁时迎娶了旺多姆伯爵弗朗索瓦·德·波旁的女儿安托瓦妮特·德·波旁，使本家族与法国王室建立了联盟关系。克洛德·德·洛林追随法国国王弗朗索瓦一世参加意大利战争，在1515年的马里尼亚诺战役中表现突出，他在战争中受了二十二道伤，花了很长时间恢复。1521年在富恩特拉维亚包围战中功绩卓著。靠国王的赏赐建立家族的财产和声望。弗朗索瓦一世企图利用这个新贵家族来抗衡国内大贵族的力量。1522年在法国北部抗击英军获胜，赢得巴黎百姓的钦佩和感激。1523年，克洛德在讷沙托击败了进犯香槟和勃艮第的神圣罗马帝国军，并被任命为香槟和勃艮第的总督，负责法国东部边境的防务。克洛德参与了1524年至1525年期间的德国农民战争，并于1525年在萨韦尔纳附近击败了农民军。弗朗索瓦一世于1525年在帕维亚战役中战败被俘，1528年，弗朗索瓦一世返回法国，为表彰克洛德的功勋，弗朗索瓦扩大了他的领地，晋封他为以前只有直系王族才能得到的公爵爵位，成为第一代吉斯公爵。1536年至1537年期间在在法国北部抗击神圣罗马帝国的军队，1542年一度征服卢森堡。