十年后（22 BBY），绝地大师欧比旺·克诺比发现了卡米诺星球的克隆人部队，并将这些事实报告给了银河共和国。随后他追踪詹戈·费特前往吉奥诺西斯，随后被邦联发现并逮捕。

与此同时，欧比旺的徒弟阿纳金·天行者和银河议会议员帕德梅·阿米达拉前往吉奥诺西斯援助克诺比，亦不幸被俘。克诺比、天行者和阿米达拉被判死刑。吉奥诺西斯人把他们送入行刑角斗场，让野兽的尖牙利爪来处决他们。

银河议会召开紧急会议，决定授予最高议长帕尔帕廷紧急处置权，以批准组建大共和国军。梅斯·温杜大师与尤达大师在会场达成共识后，温杜率领大约200名绝地武士前往吉奥诺西斯角斗场进行救援，而尤达则前往卡米诺授权使用克隆人大军。

冲突在角斗场大规模爆发，随后战斗机器人与克隆人的介入将战斗推向了高峰，史称吉奥诺西斯战役。

吉奥诺西斯战役标志着克隆人战争的爆发。

吉奥诺西斯战役之后，克隆人战争的范围逐渐扩大到了整个银河系。以最高议长帕尔帕廷为首的银河共和国和以杜库伯爵为首的的独立星系邦联在全银河系范围内展开了争夺，共和国使用克隆人部队而独立星系邦联使用战斗机器人部队。战争中涌现出许多优秀的将军，例如共和国一方的欧比旺·肯诺比和阿纳金·天行者，邦联一方的格里弗斯将军和阿萨吉·文崔斯等。克隆人部队中也出现了雷克斯、科迪和福克斯还有沃尔夫等优秀的克隆人指挥官。

战争双方为获得中立国家和种族的支持而费尽心机。例如赫特人，独立星系邦联为了取得赫特人的支持，阻止共和国使用赫特人的航路，决定与赫特人齐罗合作，绑架赫特人首领贾巴的儿子罗塔，并栽赃共和国，令贾巴与共和国交恶。但这一阴谋被银河议会议员帕德梅·阿米达拉得知。虽然帕德梅被齐罗的刺客机器人活捉，但她成功通知C-3PO，并由他带领一队留守在科洛桑的克隆人巡逻兵拘捕已加入独立星系邦联的齐罗，并救走帕德梅。同时，阿纳金·天行者和他的学徒阿索卡·塔诺从文崔斯那里夺回了贾巴之子，并交还给贾巴。共和国与赫特人重归于好。

战争过程中爆发了贾毕姆战役、昂巴拉战役等数次大型战役，共和国与邦联各有胜负，战争持续了三年之久。

席卷银河的克隆人战争进入到第三年（19 BBY），恐怖的分离势力机器人格里弗斯将军奇袭银河共和国首都，绑架了最高议长帕尔帕廷。就在分离势力舰队企图带着人质逃离科洛桑时，欧比旺·克诺比和阿纳金·天行者登上分离势力的旗舰“无形之手”号，展开了营救行动。

阿纳金救出议长，将杜库伯爵斩首，然后控制“无形之手”号迫降科洛桑地表。被击败的分离势力舰队退守外环星域。分离势力的末日似乎不远了，但帕尔帕廷却命令绝地将军们加强进攻，拒绝放弃权力。

梅斯·温杜逐渐相信议长为了个人私利而想延长战争。很快，阿纳金·天行者知道了帕尔帕廷的真实身份——达斯·西迪厄斯，并告知了温杜。由于尤达在卡西克星球忙于应付分离势力的进攻，欧比旺在尤塔帕星球奋力追杀格里弗斯将军，温杜轻率地前去逮捕帕尔帕廷。

温杜试图杀死帕尔帕廷，阿纳金·天行者不同意这么做，他砍伤了温杜，帕尔帕廷趁机用原力闪电袭击温杜，温杜战死。被帕尔帕廷赐名为达斯·维德后，阿纳金率领大名鼎鼎的501军团的克隆人士兵消灭了绝地圣殿中的昔日伙伴。

帕尔帕廷启动了早已计划好的自动预防机制——66号令。遍布银河的克隆人士兵向他们的绝地将军们开火。

维德赶赴穆斯塔法星球，将分离主义委员会屠杀殆尽，结束了克隆人战争。在议会的欢呼声中，帕尔帕廷称帝，改组银河共和国为银河帝国。

克隆人战争实际上是由西斯尊主达斯·西迪厄斯一手策划的阴谋。西迪厄斯和学徒杜库伯爵分别扮演战争的双方，自导自演了克隆人战争，目的是分散绝地的注意力，弱化绝地的力量，激化公众对绝地的反感，最终达到消灭绝地武士团、建立银河帝国的目的。杜库伯爵和独立星系邦联最终都被他无情地抛弃。