南化区旧称「南庄」，清雍正、乾隆年间，汉人开始入垦此地，市街渐成，划归「内新化南里」，约在同治年间形成「南庄街」。1915年西来庵事件在此地爆发，从火攻南庄派出所开始，抗日战火便蔓延至玉井、楠西、左镇等山区，持续达一年五个月才被完全镇压。

1920年台湾地方改制，取「南庄街」及「新化南里」之名，并称为「南化」，设置「南化庄」，划归台南州新化郡管辖。战后改设台南县南化乡，2010年12月25日改称南化区。